二甲双胍联合酪氨酸激酶抑制剂治疗伴 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者 (METLUNG)
二甲双胍联合酪氨酸激酶抑制剂与单独酪氨酸激酶抑制剂对晚期非小细胞肺癌和 EGFR 突变患者的疗效比较：3 期随机临床试验
肺癌是全球最常见的肿瘤疾病，每年发病超过 200 万例，占所有癌症诊断的 11.6%。 此外，它是癌症相关死亡的主要原因。 在肺癌类型中，非小细胞肺癌占病例的 80-85%，大多数患者被诊断为局部晚期或转移性疾病，世界大多数地区的 5 年生存率仍然令人沮丧，从 8 -18%。
分子生物学的进步导致发现了几个分子靶点并开发了针对特定分子亚型 NSCLC 患者的靶向治疗。 研究最广泛的一种是表皮生长因子受体 (EGFR)，它长期以来一直被认为是特定肿瘤细胞功能的关键调节剂，因此它已被用于药物开发策略。
EGFR 基因突变在所有 NSCLC 病例中占 15%，尽管发生率差异很大，在墨西哥高达 34% 的患者存在 EGFR 突变肿瘤。 具有这些特征的肿瘤患者的治疗基于特定的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，与基于化学疗法的方案相比，可实现更高的客观反应率和改善的无进展生存期 (PFS)。 尽管如此，尽管最初有反应，但大多数接受 TKI 治疗的患者最终会产生耐药机制并出现进行性疾病。 因此，开发克服 TKI 耐药和改善具有表皮生长因子受体突变 (EGFRm) 的 NSCLC 患者的 PFS 的新策略是当务之急。
高达 30% 的 NSCLC 患者存在肝激酶 B1 (LKB1) 基因的体细胞突变，该基因通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 发挥肿瘤抑制因子的作用。 在一项包括 24 名接受二甲双胍 + TKI 治疗的 LKB1 表达患者的研究中，总生存率显着提高，因此除了可能与接受二甲双胍加抗肿瘤药物的患者的治疗反应相关的突变外，评估 LKB1 表达也很重要代理商。 LKB1 可以通过氨基酸残基的特异性磷酸化激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 信号。 AMPK 可以调节 NSCLC 中的细胞周期、细胞增殖和细胞存活。 最近，LKB1 表达的缺失与使用体内模型时 AMPK 的激活减少以及贝伐珠单抗治疗后肿瘤坏死的增加有关。 还在 NSCLC 中评估了 AMPK 的表达，一项包括 99 个样本的研究得出结论，AMPK 表达增加与总生存期较差有关。 尽管如此，AMPK 表达与二甲双胍治疗之间的关联尚未确定。
二甲双胍是一种双胍类药物，用于治疗 2 型糖尿病。 此外，一些研究已经确定在接受二甲双胍治疗的患者中，不同肿瘤的发病率和死亡率有所降低。 体外研究表明，二甲双胍对肺腺癌细胞具有细胞毒性，可使细胞周期停滞在 G0 和 G1 期，并抑制由上皮-间质转化 (EMT) 诱导的对 TKI 的耐药性。 回顾性试验也提供了二甲双胍对接受 NSCLC 治疗的患者有益的证据。 几项前瞻性试验评估了肺腺癌患者同时使用二甲双胍和 TKI，但结果存在争议。
这项随机的 3 期研究将评估接受 TKIs 加安慰剂与 TKIs 加二甲双胍治疗的具有 EGFR 突变的 NSCLC 患者的 PFS。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Oscar Arrieta, M.Sc.
- 电话号码：5556280400
- 邮箱：oscararrietaincan@gmail.com
学习地点
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Mexico City、墨西哥、14080
- 招聘中
- Instituto Nacional de Cancerologia
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接触：
- Oscar Arrieta, MD MSc
- 电话号码：71100 015556280400
- 邮箱：ogarrieta@gmail.com
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接触：
- Diana Flores
- 电话号码：71101 015556280400
- 邮箱：clinicacancerpulmonincan@gmail.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 第八版，经组织学确诊为非小细胞肺癌（IIIB-IV 期）的患者。
- RECIST 1.1 可测量的疾病。
- 年满 18 岁。
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表评估的功能状态 0-2。
- 至少 12 周的预期寿命。
- 患有非小细胞肺癌和记录在案的 EGFR 致敏突变的患者。
- 既往未接受过 EGFR-TKI 治疗的患者。 允许以前使用过化疗，清除期至少为 6 个月。
- 无症状脑转移患者，或如果存在症状，则必须进行放疗（全脑放疗、立体定向放射外科）或手术治疗。
- 中性粒细胞计数 ≥1.5 x 103/mm3，血小板计数 >100 x (103/mm3)。
- 血清胆红素≤1.5优上限。
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和/或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2 上限（或 ≤ 5 倍于肝转移患者的上限）。
- 血清肌酐≤1.5上限，或肌酐清除率≥60ml/min。
- 完全有能力完成所有学习程序并跟进。
- 有生育能力的女性必须在治疗开始后 72 小时内进行阴性妊娠试验。
- 具有生殖潜能的患者必须使用有效的避孕措施。
- 签署了参与研究的知情同意书。
- 确定 LKB1 和 AMPK 状态的肿瘤组织（治疗前活检）的可用性。
排除标准：
- 任何不稳定的全身性疾病（包括活动性感染、4级高血压、不稳定型心绞痛、充血性心脏病、肝病、肾病）。
- 以前接受过 EGFR-TKI 治疗的患者。
- 在过去 5 年内被诊断患有任何其他肿瘤疾病的患者（原位宫颈癌或基底细胞性皮肤癌除外，接受相应治疗）。
- 无法接受口服药物、需要静脉营养、接受过影响营养吸收的外科手术或活动性消化性溃疡的患者。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 诊断为 2 型糖尿病或糖化血红蛋白 ≥ 6.5% 的患者。
- 目前正在接受二甲双胍治疗的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂
随机分配到该研究组的患者将接受酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼 250 毫克/天；阿法替尼 30-40 毫克/天；厄洛替尼 150 毫克/天）加安慰剂 500 毫克，每天两次，直至疾病进展。
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安慰剂 500 mg，每日两次，直至疾病进展
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实验性的：二甲双胍
随机分配到该研究组的患者将接受酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼 250 毫克/天；阿法替尼 30-40 毫克/天；厄洛替尼 150 毫克/天）加二甲双胍 500 毫克，每天两次，直至疾病进展。
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二甲双胍 500 mg，每日两次，直至疾病进展。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间：48个月
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从治疗开始到记录到疾病进展（根据 RECIST 标准）或因任何原因死亡的时间。
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48个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期
大体时间：48个月
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从治疗开始到因任何原因死亡的时间。
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48个月
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总体反应率
大体时间：3个月
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根据 RECIST 标准 1.1 版评估的完全和部分缓解总和
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3个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Oscar Gerardo Arrieta Rodríguez、Instituto Nacional De Cancerologia de Mexico
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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