Metformin Plus tyrosinkinashämmare för behandling av patienter med icke-småcellig lungcancer med EGFR-mutationer (METLUNG)

Lungcancer är den vanligaste neoplastiska sjukdomen i världen, med en årlig incidens på över 2 miljoner fall, vilket motsvarar 11,6 % av alla cancerdiagnoser. Vidare utgör det den främsta orsaken till cancerrelaterade dödsfall. Bland lungcancertyperna representerar icke-småcellig lungcancer 80-85 % av fallen, och majoriteten av patienterna diagnostiseras med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom, och 5-års överlevnadsfrekvensen är fortfarande nedslående i de flesta världsregioner, allt från 8 -18 %.

Framsteg inom molekylärbiologi har lett till upptäckten av flera molekylära mål och utveckling av riktad terapi för patienter med specifika molekylära subtyper av NSCLC. En av de mest studerade är den epidermiska tillväxtfaktorreceptorn (EGFR), som länge har erkänts som en nyckelmodulator för specifika tumörcellsfunktioner, och därför har den använts i läkemedelsutvecklingsstrategier.

Mutationer i EGFR-genen rapporteras i 15 % av alla NSCLC-fall, även om incidensen varierar kraftigt och i Mexiko upp till 34 % av patienterna har tumörer med EGFR-mutationer. Behandling av patienter med tumörer med dessa egenskaper baseras på specifika tyrosinkinashämmare (TKI), vilket uppnår högre objektiva svarsfrekvenser och förbättrad progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med kemoterapibaserade system. Trots det initiala svaret kommer de flesta patienter som behandlas med TKI så småningom att utveckla resistensmekanismer och presentera progressiv sjukdom. Följaktligen är utvecklingen av nya strategier för att övervinna TKI-resistens och förbättra PFS hos patienter med NSCLC med epidermiska tillväxtfaktorreceptormutationer (EGFRm) prioritet.

Upp till 30 % av patienterna med NSCLC uppvisar somatiska mutationer i leverkinas B1 (LKB1) genen, som fungerar som en tumörsuppressor genom hämning av mammilian target of rapamycin (mTOR). I en studie som inkluderade 24 patienter med LKB1-uttryck som fick behandling med metformin + TKI förbättrades den totala överlevnaden signifikant, och därför är det viktigt att utvärdera LKB1-uttryck utöver mutationer som kan relateras till behandlingssvar hos patienter som fått metformin plus antineoplastikum agenter. LKB1 kan aktivera AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) signalering genom specifika fosforyleringar vid aminosyrarester. AMPK kan reglera cellcykeln, cellproliferation och cellöverlevnad vid NSCLC. Nyligen har förlusten av uttryck av LKB1 associerats med en minskad aktivering i AMPK med användning av in vivo-modeller och ökning av tumörnekros efter behandling med bevacizumab. Uttrycket av AMPK har också utvärderats i NSCLC, en studie som inkluderade 99 prover drog slutsatsen att ökat AMPK-uttryck var associerat med sämre total överlevnad. Ändå har sambandet mellan AMPK-uttryck och metforminbehandling inte fastställts.

Metformin är en biguanid som används som behandling för typ 2-diabetes. Dessutom har flera studier identifierat en minskad incidens och dödlighet från olika neoplasmer hos patienter som behandlats med metformin. In vitro-studier har visat att metformin är cytotoxiskt i lungadenokarcinomceller, vilket ger ett cellcykelstopp vid G0 och G1, och det hämmar resistens mot TKIs inducerad av epitelial-mesenkymal övergång (EMT). Retrospektiva studier har också gett bevis för nyttan av metformin hos patienter som genomgår behandling för NSCLC. Flera prospektiva studier har utvärderat samtidig användning av metformin plus TKI för patienter med lungadenokarcinom, även om resultaten har varit kontroversiella.

Denna randomiserade fas 3-studie kommer att utvärdera PFS hos patienter med NSCLC med EGFR-mutationer som genomgår behandling med TKI plus placebo jämfört med TKI plus metformin.