Metformin Plus tyrosinkinasehæmmere til behandling af patienter med ikke-småcellet lungekræft med EGFR-mutationer (METLUNG)

Lungekræft repræsenterer den hyppigste neoplastiske sygdom på verdensplan med en årlig forekomst på over 2 millioner tilfælde, hvilket repræsenterer 11,6 % af alle kræftdiagnoser. Desuden udgør det hovedårsagen til kræftrelaterede dødsfald. Blandt lungekræfttyperne repræsenterer ikke-småcellet lungekræft 80-85% af tilfældene, og størstedelen af ​​patienterne er diagnosticeret med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, og 5-års overlevelsesrater forbliver nedslående i de fleste verdensregioner, der spænder fra 8 -18 %.

Fremskridt inden for molekylærbiologi har ført til opdagelsen af ​​flere molekylære mål og udvikling af målrettet terapi til patienter med specifikke molekylære undertyper af NSCLC. En af de mest undersøgte er den epidermiske vækstfaktorreceptor (EGFR), som længe har været anerkendt som en nøglemodulator for specifikke tumorcellefunktioner, og den er derfor blevet brugt i lægemiddeludviklingsstrategier.

Mutationer i EGFR-genet er rapporteret i 15 % af alle NSCLC-tilfælde, selvom forekomsten varierer meget, og i Mexico har op til 34 % af patienterne tumorer med EGFR-mutationer. Behandling af patienter med tumorer med disse karakteristika er baseret på specifikke tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), der opnår højere objektive responsrater og forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med kemoterapi-baserede skemaer. Ikke desto mindre vil de fleste patienter, der behandles med TKI'er, på trods af den indledende respons i sidste ende udvikle resistensmekanismer og præsentere progressiv sygdom. Derfor er udviklingen af ​​nye strategier til at overvinde TKI-resistens og forbedre PFS hos patienter med NSCLC med epidermiske vækstfaktorreceptormutationer (EGFRm) prioritet.

Op til 30 % af patienter med NSCLC har somatiske mutationer i leverkinase B1 (LKB1) genet, som virker som en tumorundertrykker gennem hæmning af mammilian target for rapamycin (mTOR). I en undersøgelse, som omfattede 24 patienter med LKB1-ekspression, som modtog behandling med metformin + TKI'er, blev den samlede overlevelse væsentligt forbedret, og derfor er det vigtigt at evaluere LKB1-ekspression ud over mutationer, som kunne relateres til behandlingsrespons hos patienter, der fik metformin plus antineoplastikum agenter. LKB1 kan aktivere AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) signalering gennem specifikke phosphoryleringer ved aminosyrerester. AMPK kan regulere cellecyklus, celleproliferation og celleoverlevelse ved NSCLC. For nylig er tabet af ekspression af LKB1 blevet forbundet med en reduceret aktivering i AMPK ved hjælp af in vivo-modeller og stigning i tumornekrose efter behandling med bevacizumab. Ekspressionen af ​​AMPK er også blevet evalueret i NSCLC, en undersøgelse, som inkluderede 99 prøver, konkluderede, at øget AMPK-ekspression var forbundet med dårligere samlet overlevelse. Ikke desto mindre er sammenhængen mellem AMPK-ekspression og metforminbehandling ikke blevet fastslået.

Metformin er et biguanid, der anvendes til behandling af type 2-diabetes. Derudover har adskillige undersøgelser identificeret en reduceret forekomst og dødelighed fra forskellige neoplasmer hos patienter behandlet med metformin. In vitro undersøgelser har vist, at metformin er cytotoksisk i lungeadenokarcinomceller, hvilket frembringer en cellecyklusstandsning ved G0 og G1, og det hæmmer resistens over for TKI'er induceret af epitel-mesenkymal overgang (EMT). Retrospektive undersøgelser har også givet bevis for fordelene ved metformin hos patienter, der gennemgår behandling for NSCLC. Adskillige prospektive forsøg har evalueret den samtidige brug af metformin plus TKI'er til patienter med lungeadenokarcinom, selvom resultaterne har været kontroversielle.

Dette randomiserede fase 3-studie vil evaluere PFS hos patienter med NSCLC med EGFR-mutationer, der gennemgår behandling med TKI'er plus placebo vs. TKI'er plus metformin.