Metformine plus tyrosinekinaseremmers voor de behandeling van patiënten met niet-kleincellige longkanker met EGFR-mutaties (METLUNG)

Longkanker vertegenwoordigt wereldwijd de meest voorkomende neoplastische ziekte, met een jaarlijkse incidentie van meer dan 2 miljoen gevallen, wat neerkomt op 11,6% van alle kankerdiagnoses. Bovendien vormt het de belangrijkste oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfgevallen. Van de longkankertypes vertegenwoordigt niet-kleincellige longkanker 80-85% van de gevallen, en de meerderheid van de patiënten wordt gediagnosticeerd met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, en 5-jaarsoverlevingspercentages blijven ontmoedigend in de meeste wereldregio's, variërend van 8 -18%.

Vooruitgang in de moleculaire biologie heeft geleid tot de ontdekking van verschillende moleculaire doelwitten en de ontwikkeling van gerichte therapie voor patiënten met specifieke moleculaire subtypes van NSCLC. Een van de meest bestudeerde is de epidermische groeifactorreceptor (EGFR), die al lang wordt erkend als een belangrijke modulator voor specifieke tumorcelfuncties, en daarom wordt deze gebruikt bij strategieën voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Mutaties in het EGFR-gen worden gemeld bij 15% van alle NSCLC-gevallen, hoewel de incidentie sterk varieert en in Mexico vertoont tot 34% van de patiënten tumoren met EGFR-mutaties. Behandeling van patiënten met tumoren met deze kenmerken is gebaseerd op specifieke tyrosinekinaseremmers (TKI's), waarmee hogere objectieve responspercentages en verbeterde progressievrije overleving (PFS) worden bereikt in vergelijking met op chemotherapie gebaseerde schema's. Desalniettemin zullen de meeste patiënten die met TKI's worden behandeld, ondanks de aanvankelijke respons, uiteindelijk resistentiemechanismen ontwikkelen en progressieve ziekte vertonen. Bijgevolg is de ontwikkeling van nieuwe strategieën om TKI-resistentie te overwinnen en PFS van patiënten met NSCLC met epidermische groeifactorreceptormutaties (EGFRm) te verbeteren prioriteit.

Tot 30% van de patiënten met NSCLC vertoont somatische mutaties in het leverkinase B1-gen (LKB1), dat werkt als een tumoronderdrukker door remming van het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR). In een onderzoek met 24 patiënten met LKB1-expressie die werden behandeld met metformine + TKI's, was de algehele overleving aanzienlijk verbeterd en daarom is het belangrijk om LKB1-expressie te evalueren naast mutaties die verband kunnen houden met de behandelingsrespons bij patiënten die metformine plus antineoplastische geneesmiddelen kregen. agenten. LKB1 kan AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK)-signalering activeren door specifieke fosforyleringen op aminozuurresiduen. AMPK kan de celcyclus, celproliferatie en celoverleving bij NSCLC reguleren. Onlangs is het verlies van expressie van LKB1 in verband gebracht met een verminderde activatie in AMPK met behulp van in vivo-modellen en toename van tumornecrose na behandeling met bevacizumab. De expressie van AMPK is ook geëvalueerd in NSCLC, een studie die 99 monsters omvatte, concludeerde dat een verhoogde AMPK-expressie geassocieerd was met een slechtere algehele overleving. Desalniettemin is de associatie tussen AMPK-expressie en behandeling met metformine niet vastgesteld.

Metformine is een biguanide dat wordt gebruikt als behandeling voor diabetes type 2. Bovendien hebben verschillende onderzoeken een verminderde incidentie en mortaliteit van diverse neoplasmata vastgesteld bij patiënten die met metformine werden behandeld. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat metformine cytotoxisch is in adenocarcinoomcellen van de longen, een stopzetting van de celcyclus veroorzaakt bij G0 en G1, en het remt de resistentie tegen TKI's geïnduceerd door epitheel-mesenchymale overgang (EMT). Retrospectieve onderzoeken hebben ook bewijs geleverd voor het voordeel van metformine bij patiënten die een behandeling voor NSCLC ondergaan. Verschillende prospectieve onderzoeken hebben het gelijktijdige gebruik van metformine plus TKI's voor patiënten met longadenocarcinoom geëvalueerd, hoewel de resultaten controversieel waren.

Deze gerandomiseerde fase 3-studie zal de PFS evalueren bij patiënten met NSCLC met EGFR-mutaties die een behandeling ondergaan met TKI's plus placebo vs. TKI's plus metformine.