Metformin plus Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutationen (METLUNG)

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste neoplastische Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz von über 2 Millionen Fällen, was 11,6 % aller Krebsdiagnosen entspricht. Darüber hinaus stellt es die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle dar. Unter den Lungenkrebsarten macht nicht-kleinzelliger Lungenkrebs 80-85 % der Fälle aus, und bei der Mehrheit der Patienten wird eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung diagnostiziert, und die 5-Jahres-Überlebensraten bleiben in den meisten Regionen der Welt entmutigend und reichen von 8 -18%.

Fortschritte in der Molekularbiologie haben zur Entdeckung mehrerer molekularer Ziele und zur Entwicklung einer zielgerichteten Therapie für Patienten mit spezifischen molekularen Subtypen von NSCLC geführt. Einer der am besten untersuchten ist der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), der seit langem als Schlüsselmodulator für spezifische Tumorzellfunktionen anerkannt ist und daher in Strategien zur Arzneimittelentwicklung verwendet wurde.

Mutationen im EGFR-Gen werden in 15 % aller NSCLC-Fälle gemeldet, obwohl die Inzidenz stark variiert und in Mexiko bis zu 34 % der Patienten mit Tumoren mit EGFR-Mutationen vorliegen. Die Behandlung von Patienten mit Tumoren mit diesen Merkmalen basiert auf spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), wodurch im Vergleich zu chemotherapiebasierten Schemata höhere objektive Ansprechraten und ein verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht werden. Trotz des anfänglichen Ansprechens entwickeln die meisten mit TKI behandelten Patienten schließlich Resistenzmechanismen und zeigen eine fortschreitende Erkrankung. Daher hat die Entwicklung neuer Strategien zur Überwindung der TKI-Resistenz und zur Verbesserung des PFS von NSCLC-Patienten mit epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptormutationen (EGFRm) Priorität.

Bis zu 30 % der Patienten mit NSCLC weisen somatische Mutationen im Leberkinase-B1-Gen (LKB1) auf, das als Tumorsuppressor durch Hemmung des Mammilian Target of Rapamycin (mTOR) wirkt. In einer Studie, die 24 Patienten mit LKB1-Expression umfasste, die eine Behandlung mit Metformin + TKIs erhielten, wurde das Gesamtüberleben signifikant verbessert, und daher ist es wichtig, die LKB1-Expression zusätzlich zu Mutationen zu bewerten, die mit dem Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten in Verbindung gebracht werden könnten, die Metformin plus Antineoplastikum erhielten Agenten. LKB1 kann die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK)-Signalgebung durch spezifische Phosphorylierungen an Aminosäureresten aktivieren. AMPK kann Zellzyklus, Zellproliferation und Zellüberleben bei NSCLC regulieren. Kürzlich wurde der Verlust der Expression von LKB1 mit einer verringerten Aktivierung von AMPK in In-vivo-Modellen und einer Zunahme der Tumornekrose nach der Behandlung mit Bevacizumab in Verbindung gebracht. Die Expression von AMPK wurde auch bei NSCLC untersucht, eine Studie, die 99 Proben umfasste, kam zu dem Schluss, dass eine erhöhte AMPK-Expression mit einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden war. Dennoch wurde der Zusammenhang zwischen AMPK-Expression und Metforminbehandlung nicht festgestellt.

Metformin ist ein Biguanid, das zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird. Darüber hinaus haben mehrere Studien eine verringerte Inzidenz und Mortalität durch verschiedene Neoplasmen bei mit Metformin behandelten Patienten festgestellt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Metformin in Lungenadenokarzinomzellen zytotoxisch ist, einen Zellzyklusarrest bei G0 und G1 verursacht und die Resistenz gegen TKIs hemmt, die durch den Epithelial-Mesenchymal-Übergang (EMT) induziert wird. Retrospektive Studien haben auch Hinweise auf den Nutzen von Metformin bei Patienten geliefert, die sich einer NSCLC-Behandlung unterziehen. Mehrere prospektive Studien haben die gleichzeitige Anwendung von Metformin plus TKIs bei Patienten mit Lungenadenokarzinom untersucht, obwohl die Ergebnisse kontrovers waren.

Diese randomisierte Phase-3-Studie wird das PFS bei Patienten mit NSCLC mit EGFR-Mutationen bewerten, die sich einer Behandlung mit TKI plus Placebo im Vergleich zu TKI plus Metformin unterziehen.