Metformin plus inhibitory tyrosinkinázy pro léčbu pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s mutacemi EGFR (METLUNG)

Karcinom plic představuje celosvětově nejčastější neoplastické onemocnění s roční incidencí přes 2 miliony případů, což představuje 11,6 % všech diagnóz rakoviny. Kromě toho představuje hlavní příčinu úmrtí souvisejících s rakovinou. Mezi typy rakoviny plic představuje nemalobuněčný karcinom plic 80–85 % případů a u většiny pacientů je diagnostikováno lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění a míra přežití 5 let je ve většině světových regionů stále odrazující, v rozmezí od 8 -18 %.

Pokroky v molekulární biologii vedly k objevu několika molekulárních cílů a vývoji cílené terapie pro pacienty se specifickými molekulárními subtypy NSCLC. Jedním z nejvíce studovaných je receptor epidermického růstového faktoru (EGFR), který byl dlouho uznáván jako klíčový modulátor pro specifické funkce nádorových buněk, a proto se používá ve strategiích vývoje léčiv.

Mutace v genu EGFR jsou hlášeny u 15 % všech případů NSCLC, i když incidence se značně liší a v Mexiku má až 34 % pacientů nádory s mutacemi EGFR. Léčba pacientů s nádory s těmito charakteristikami je založena na specifických inhibitorech tyrosinkinázy (TKI), které dosahují vyšší míry objektivní odpovědi a lepšího přežití bez progrese (PFS) ve srovnání se schématy založenými na chemoterapii. Nicméně i přes počáteční odpověď se u většiny pacientů léčených TKI nakonec vyvinou mechanismy rezistence a projeví se progresivní onemocnění. V důsledku toho je prioritou vývoj nových strategií k překonání rezistence TKI a zlepšení PFS pacientů s NSCLC s mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFRm).

Až 30 % pacientů s NSCLC má somatické mutace v genu jaterní kinázy B1 (LKB1), který působí jako tumor supresor prostřednictvím inhibice savčího cíle rapamycinu (mTOR). Ve studii, která zahrnovala 24 pacientů s expresí LKB1, kteří dostávali léčbu metforminem + TKI, se celkové přežití významně zlepšilo, a proto je důležité vyhodnotit expresi LKB1 kromě mutací, které by mohly souviset s léčebnou odpovědí u pacientů, kterým byl podáván metformin a antineoplastika. agenti. LKB1 může aktivovat signalizaci AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK) prostřednictvím specifických fosforylací na aminokyselinových zbytcích. AMPK může regulovat buněčný cyklus, buněčnou proliferaci a přežití buněk u NSCLC. Nedávno byla ztráta exprese LKB1 spojena se sníženou aktivací v AMPK pomocí in vivo modelů a zvýšením nekrózy nádoru po léčbě bevacizumabem. Exprese AMPK byla také hodnocena u NSCLC, studie, která zahrnovala 99 vzorků, dospěla k závěru, že zvýšená exprese AMPK byla spojena s horším celkovým přežitím. Nicméně souvislost mezi expresí AMPK a léčbou metforminem nebyla zjištěna.

Metformin je biguanid používaný k léčbě diabetu 2. Kromě toho několik studií identifikovalo sníženou incidenci a mortalitu na různé novotvary u pacientů léčených metforminem. Studie in vitro ukázaly, že metformin je cytotoxický v buňkách plicního adenokarcinomu, způsobuje zástavu buněčného cyklu v G0 a G1, a inhibuje rezistenci vůči TKI indukovanou epiteliálně-mezenchymálním přechodem (EMT). Retrospektivní studie rovněž poskytly důkazy o přínosu metforminu u pacientů podstupujících léčbu NSCLC. Několik prospektivních studií hodnotilo současné užívání metforminu a TKI u pacientů s plicním adenokarcinomem, i když výsledky byly kontroverzní.

Tato randomizovaná studie fáze 3 bude hodnotit PFS u pacientů s NSCLC s mutacemi EGFR podstupujících léčbu TKI plus placebo vs. TKI plus metformin.