Metformine plus inhibiteurs de la tyrosine kinase pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avec mutations de l'EGFR (METLUNG)

Le cancer du poumon représente la maladie néoplasique la plus fréquente dans le monde, avec une incidence annuelle de plus de 2 millions de cas, ce qui représente 11,6 % de tous les diagnostics de cancer. De plus, il constitue la principale cause de décès liés au cancer. Parmi les types de cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules représente 80 à 85 % des cas, et la majorité des patients sont diagnostiqués avec une maladie localement avancée ou métastatique, et les taux de survie à 5 ans restent décourageants dans la plupart des régions du monde, allant de 8 -18%.

Les progrès de la biologie moléculaire ont conduit à la découverte de plusieurs cibles moléculaires et au développement d'une thérapie ciblée pour les patients atteints de sous-types moléculaires spécifiques de NSCLC. L'un des plus largement étudiés est le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), reconnu depuis longtemps comme un modulateur clé des fonctions spécifiques des cellules tumorales, et donc utilisé dans les stratégies de développement de médicaments.

Des mutations du gène EGFR sont signalées dans 15 % de tous les cas de NSCLC, bien que l'incidence varie considérablement et qu'au Mexique, jusqu'à 34 % des patients présentent des tumeurs avec des mutations de l'EGFR. Le traitement des patients atteints de tumeurs présentant ces caractéristiques est basé sur des inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase (TKI), permettant d'obtenir des taux de réponse objective plus élevés et une survie sans progression (PFS) améliorée par rapport aux schémas basés sur la chimiothérapie. Néanmoins, malgré la réponse initiale, la plupart des patients traités avec des ITK finiront par développer des mécanismes de résistance et présenteront une maladie évolutive. Par conséquent, le développement de nouvelles stratégies pour surmonter la résistance aux ITK et améliorer la SSP des patients atteints de NSCLC avec des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFRm) est prioritaire.

Jusqu'à 30 % des patients atteints de NSCLC présentent des mutations somatiques du gène de la kinase hépatique B1 (LKB1), qui agit comme un suppresseur de tumeur en inhibant la cible mammilienne de la rapamycine (mTOR). Dans une étude qui comprenait 24 patients avec expression de LKB1 qui ont reçu un traitement par metformine + ITK, la survie globale a été améliorée de manière significative, et il est donc important d'évaluer l'expression de LKB1 en plus des mutations qui pourraient être liées à la réponse au traitement chez les patients ayant reçu de la metformine plus un antinéoplasique. agents. LKB1 peut activer la signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) par le biais de phosphorylations spécifiques au niveau des résidus d'acides aminés. L'AMPK peut réguler le cycle cellulaire, la prolifération cellulaire et la survie cellulaire dans le NSCLC. Récemment, la perte d'expression de LKB1 a été associée à une activation réduite de l'AMPK à l'aide de modèles in vivo et à une augmentation de la nécrose tumorale après traitement par le bevacizumab. L'expression de l'AMPK a également été évaluée dans le NSCLC, une étude qui comprenait 99 échantillons a conclu qu'une expression accrue de l'AMPK était associée à une survie globale plus faible. Néanmoins, l'association entre l'expression de l'AMPK et le traitement à la metformine n'a pas été établie.

La metformine est un biguanide utilisé dans le traitement du diabète de type 2. De plus, plusieurs études ont identifié une incidence et une mortalité réduites de divers néoplasmes chez les patients traités par la metformine. Des études in vitro ont montré que la metformine est cytotoxique dans les cellules d'adénocarcinome pulmonaire, produisant un arrêt du cycle cellulaire à G0 et G1, et qu'elle inhibe la résistance aux ITK induite par la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). Des essais rétrospectifs ont également fourni des preuves du bénéfice de la metformine chez les patients sous traitement pour un NSCLC. Plusieurs essais prospectifs ont évalué l'utilisation concomitante de metformine et d'ITK chez des patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire, bien que les résultats aient été controversés.

Cette étude randomisée de phase 3 évaluera la SSP chez des patients atteints de NSCLC avec des mutations de l'EGFR subissant un traitement avec des ITK plus un placebo par rapport à des ITK plus de la metformine.