Metformina mais inibidores de tirosina quinase para tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com mutações EGFR (METLUNG)

O câncer de pulmão representa a doença neoplásica mais frequente em todo o mundo, com incidência anual de mais de 2 milhões de casos, o que representa 11,6% de todos os diagnósticos de câncer. Além disso, constitui a principal causa de mortes relacionadas ao câncer. Entre os tipos de câncer de pulmão, o câncer de pulmão de células não pequenas representa 80-85% dos casos, e a maioria dos pacientes é diagnosticada com doença localmente avançada ou metastática, e as taxas de sobrevida em 5 anos permanecem desencorajadoras na maioria das regiões do mundo, variando de 8 -18%.

Os avanços na biologia molecular levaram à descoberta de vários alvos moleculares e ao desenvolvimento de terapias direcionadas para pacientes com subtipos moleculares específicos de NSCLC. Um dos mais amplamente estudados é o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que há muito é reconhecido como um modulador chave para funções específicas de células tumorais e, portanto, tem sido usado em estratégias de desenvolvimento de medicamentos.

Mutações no gene EGFR são relatadas em 15% de todos os casos de NSCLC, embora a incidência varie amplamente e no México até 34% dos pacientes apresentem tumores com mutações EGFR. O tratamento de pacientes com tumores com essas características é baseado em inibidores específicos de tirosina quinase (TKIs), alcançando taxas de resposta objetiva mais altas e melhor sobrevida livre de progressão (PFS) em comparação com esquemas baseados em quimioterapia. No entanto, apesar da resposta inicial, a maioria dos pacientes tratados com TKIs acabará por desenvolver mecanismos de resistência e apresentar doença progressiva. Consequentemente, o desenvolvimento de novas estratégias para superar a resistência ao TKI e melhorar a PFS de pacientes com NSCLC com mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRm) é uma prioridade.

Até 30% dos pacientes com NSCLC apresentam mutações somáticas no gene da quinase hepática B1 (LKB1), que atua como um supressor tumoral por meio da inibição do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). Em um estudo que incluiu 24 pacientes com expressão de LKB1 que receberam tratamento com metformina + TKIs, a sobrevida global melhorou significativamente e, portanto, é importante avaliar a expressão de LKB1, além de mutações que possam estar relacionadas à resposta ao tratamento em pacientes que receberam metformina mais antineoplásico agentes. LKB1 pode ativar a sinalização de proteína quinase ativada por AMP (AMPK) através de fosforilações específicas em resíduos de aminoácidos. A AMPK pode regular o ciclo celular, a proliferação celular e a sobrevivência celular em NSCLC. Recentemente, a perda da expressão de LKB1 foi associada a uma ativação reduzida da AMPK em modelos in vivo e aumento da necrose tumoral após o tratamento com bevacizumabe. A expressão de AMPK também foi avaliada em NSCLC, um estudo que incluiu 99 amostras concluiu que o aumento da expressão de AMPK estava associado a pior sobrevida global. No entanto, a associação entre a expressão de AMPK e o tratamento com metformina não foi verificada.

A metformina é uma biguanida usada como tratamento para diabetes tipo 2. Além disso, vários estudos identificaram uma redução na incidência e mortalidade por diversas neoplasias em pacientes tratados com metformina. Estudos in vitro demonstraram que a metformina é citotóxica em células de adenocarcinoma pulmonar, produzindo uma parada do ciclo celular em G0 e G1, e inibe a resistência aos TKIs induzidos pela transição Epitelial-Mesenquimal (EMT). Ensaios retrospectivos também forneceram evidências quanto ao benefício da metformina em pacientes submetidos a tratamento para NSCLC. Vários estudos prospectivos avaliaram o uso concomitante de metformina mais TKIs para pacientes com adenocarcinoma pulmonar, embora os resultados tenham sido controversos.

Este estudo randomizado de fase 3 avaliará a PFS em pacientes com NSCLC com mutações de EGFR submetidos a tratamento com TKIs mais placebo versus TKIs mais metformina.