Метформин плюс ингибиторы тирозинкиназы для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутациями EGFR (METLUNG)

Рак легкого представляет собой наиболее частое неопластическое заболевание во всем мире, с ежегодной заболеваемостью более 2 миллионов случаев, что составляет 11,6% всех диагнозов рака. Кроме того, он является основной причиной смертности от рака. Среди типов рака легкого немелкоклеточный рак легкого составляет 80-85% случаев, и у большинства пациентов диагностируется местно-распространенное или метастатическое заболевание, а показатели 5-летней выживаемости остаются обескураживающими в большинстве регионов мира, начиная с 8 -18%.

Достижения в области молекулярной биологии привели к открытию нескольких молекулярных мишеней и разработке таргетной терапии для пациентов с определенными молекулярными подтипами НМРЛ. Одним из наиболее широко изученных является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который уже давно признан ключевым модулятором специфических функций опухолевых клеток и поэтому используется в стратегиях разработки лекарств.

О мутациях в гене EGFR сообщается в 15% всех случаев НМРЛ, хотя заболеваемость сильно различается, и в Мексике до 34% пациентов имеют опухоли с мутациями EGFR. Лечение пациентов с опухолями с такими характеристиками основано на применении специфических ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), позволяющих достичь более высоких показателей объективного ответа и улучшения выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению со схемами, основанными на химиотерапии. Тем не менее, несмотря на первоначальный ответ, у большинства пациентов, получавших ИТК, в конечном итоге разовьются механизмы резистентности и будет прогрессировать заболевание. Следовательно, разработка новых стратегий для преодоления резистентности к ИТК и улучшения ВБП у пациентов с НМРЛ с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFRm) является приоритетной задачей.

До 30% пациентов с НМРЛ имеют соматические мутации в гене киназы печени B1 (LKB1), который действует как супрессор опухоли путем ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). В исследовании, включавшем 24 пациента с экспрессией LKB1, получавших лечение метформином + ИТК, общая выживаемость значительно улучшилась, поэтому важно оценить экспрессию LKB1 в дополнение к мутациям, которые могут быть связаны с ответом на лечение у пациентов, получавших метформин в сочетании с противоопухолевыми препаратами. агенты. LKB1 может активировать передачу сигналов AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) посредством специфического фосфорилирования аминокислотных остатков. AMPK может регулировать клеточный цикл, пролиферацию клеток и выживаемость клеток при НМРЛ. Недавно потеря экспрессии LKB1 была связана со сниженной активацией AMPK с использованием моделей in vivo и увеличением некроза опухоли после лечения бевацизумабом. Экспрессия AMPK также оценивалась при НМРЛ, исследование, включавшее 99 образцов, пришло к выводу, что повышенная экспрессия AMPK была связана с ухудшением общей выживаемости. Тем не менее связь между экспрессией AMPK и лечением метформином не установлена.

Метформин — это бигуанид, используемый для лечения диабета 2 типа. Кроме того, в нескольких исследованиях было выявлено снижение заболеваемости и смертности от различных новообразований у пациентов, получавших метформин. Исследования in vitro показали, что метформин оказывает цитотоксическое действие на клетки аденокарциномы легкого, вызывая остановку клеточного цикла в G0 и G1, и ингибирует устойчивость к ИТК, индуцированную эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП). Ретроспективные исследования также предоставили данные о пользе метформина у пациентов, проходящих лечение по поводу НМРЛ. В нескольких проспективных исследованиях оценивали одновременное применение метформина и ИТК у пациентов с аденокарциномой легкого, хотя результаты были противоречивыми.

В этом рандомизированном исследовании фазы 3 будет оцениваться ВБП у пациентов с НМРЛ с мутациями EGFR, получающих лечение ИТК плюс плацебо по сравнению с ИТК плюс метформин.