Metformin Plus tyrosinkinasehemmere for behandling av pasienter med ikke-småcellet lungekreft med EGFR-mutasjoner (METLUNG)

Lungekreft representerer den hyppigste neoplastiske sykdommen på verdensbasis, med en årlig forekomst på over 2 millioner tilfeller, som representerer 11,6 % av alle kreftdiagnoser. Videre utgjør det hovedårsaken til kreftrelaterte dødsfall. Blant lungekrefttypene representerer ikke-småcellet lungekreft 80-85 % av tilfellene, og flertallet av pasientene er diagnostisert med lokalt avansert eller metastatisk sykdom, og 5-års overlevelsesrater forblir nedslående i de fleste verdensregioner, alt fra 8 -18 %.

Fremskritt innen molekylærbiologi har ført til oppdagelsen av flere molekylære mål og utvikling av målrettet terapi for pasienter med spesifikke molekylære subtyper av NSCLC. En av de mest studerte er den epidermiske vekstfaktorreseptoren (EGFR), som lenge har vært anerkjent som en nøkkelmodulator for spesifikke tumorcellefunksjoner, og derfor har den blitt brukt i medikamentutviklingsstrategier.

Mutasjoner i EGFR-genet er rapportert i 15 % av alle NSCLC-tilfeller, selv om forekomsten varierer mye og i Mexico har opptil 34 % av pasientene med svulster med EGFR-mutasjoner. Behandling av pasienter med svulster med disse egenskapene er basert på spesifikke tyrosinkinasehemmere (TKI), som oppnår høyere objektive responsrater og forbedret progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med kjemoterapibaserte ordninger. Ikke desto mindre, til tross for den første responsen, vil de fleste pasienter behandlet med TKI etter hvert utvikle resistensmekanismer og presentere progressiv sykdom. Følgelig er utviklingen av nye strategier for å overvinne TKI-resistens og forbedre PFS hos pasienter med NSCLC med epidermiske vekstfaktorreseptormutasjoner (EGFRm) prioritet.

Opptil 30 % av pasientene med NSCLC har somatiske mutasjoner i leverkinase B1 (LKB1)-genet, som fungerer som en tumorsuppressor gjennom hemming av mammilian target of rapamycin (mTOR). I en studie som inkluderte 24 pasienter med LKB1-ekspresjon som fikk behandling med metformin + TKI-er, ble total overlevelse betydelig forbedret, og derfor er det viktig å evaluere LKB1-ekspresjon i tillegg til mutasjoner som kan relateres til behandlingsrespons hos pasienter gitt metformin pluss antineoplastika agenter. LKB1 kan aktivere AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) signalering gjennom spesifikke fosforyleringer ved aminosyrerester. AMPK kan regulere cellesyklus, celleproliferasjon og celleoverlevelse ved NSCLC. Nylig har tap av ekspresjon av LKB1 blitt assosiert med en redusert aktivering i AMPK ved bruk av in vivo-modeller, og økning i tumornekrose etter behandling med bevacizumab. Uttrykket av AMPK har også blitt evaluert i NSCLC, en studie som inkluderte 99 prøver konkluderte med at økt AMPK-ekspresjon var assosiert med dårligere total overlevelse. Ikke desto mindre er sammenhengen mellom AMPK-ekspresjon og metforminbehandling ikke fastslått.

Metformin er et biguanid som brukes som behandling for type 2 diabetes. I tillegg har flere studier identifisert redusert forekomst og dødelighet fra ulike neoplasmer hos pasienter behandlet med metformin. In vitro-studier har vist at metformin er cytotoksisk i lungeadenokarsinomceller, og produserer en cellesyklusstans ved G0 og G1, og det hemmer resistens mot TKI-er indusert av epitel-mesenkymal overgang (EMT). Retrospektive studier har også gitt bevis for fordelen med metformin hos pasienter som gjennomgår behandling for NSCLC. Flere prospektive studier har evaluert samtidig bruk av metformin pluss TKI-er for pasienter med lungeadenokarsinom, selv om resultatene har vært kontroversielle.

Denne randomiserte fase 3-studien vil evaluere PFS hos pasienter med NSCLC med EGFR-mutasjoner som gjennomgår behandling med TKI pluss placebo vs. TKI pluss metformin.