Metformina más inhibidores de la tirosina quinasa para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en EGFR (METLUNG)

El cáncer de pulmón representa la enfermedad neoplásica más frecuente a nivel mundial, con una incidencia anual de más de 2 millones de casos, lo que representa el 11,6% de todos los diagnósticos de cáncer. Además, constituye la principal causa de muerte relacionada con el cáncer. Entre los tipos de cáncer de pulmón, el cáncer de pulmón de células no pequeñas representa el 80-85% de los casos, y la mayoría de los pacientes son diagnosticados con enfermedad metastásica o localmente avanzada, y las tasas de supervivencia a 5 años siguen siendo desalentadoras en la mayoría de las regiones del mundo, que van desde 8 -18%.

Los avances en biología molecular han llevado al descubrimiento de varios objetivos moleculares y al desarrollo de terapia dirigida para pacientes con subtipos moleculares específicos de NSCLC. Uno de los más estudiados es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que ha sido reconocido durante mucho tiempo como un modulador clave para funciones específicas de células tumorales y, por lo tanto, se ha utilizado en estrategias de desarrollo de fármacos.

Las mutaciones en el gen EGFR se informan en el 15 % de todos los casos de NSCLC, aunque la incidencia varía ampliamente y en México hasta el 34 % de los pacientes presentan tumores con mutaciones en EGFR. El tratamiento de los pacientes con tumores de estas características se basa en inhibidores específicos de la tirosina cinasa (TKI), consiguiendo mayores tasas de respuesta objetiva y una mejor supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con los esquemas basados ​​en quimioterapia. No obstante, a pesar de la respuesta inicial, la mayoría de los pacientes tratados con TKI eventualmente desarrollarán mecanismos de resistencia y presentarán enfermedad progresiva. En consecuencia, el desarrollo de estrategias novedosas para superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa y mejorar la SLP de los pacientes con NSCLC con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRm) es prioritario.

Hasta el 30% de los pacientes con NSCLC presentan mutaciones somáticas en el gen de la quinasa hepática B1 (LKB1), que actúa como supresor tumoral a través de la inhibición de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). En un estudio que incluyó a 24 pacientes con expresión de LKB1 que recibieron tratamiento con metformina + TKI, la supervivencia global mejoró significativamente, por lo que es importante evaluar la expresión de LKB1 además de las mutaciones que podrían estar relacionadas con la respuesta al tratamiento en pacientes que recibieron metformina más antineoplásico. agentes LKB1 puede activar la señalización de proteína quinasa activada por AMP (AMPK) a través de fosforilaciones específicas en residuos de aminoácidos. AMPK puede regular el ciclo celular, la proliferación celular y la supervivencia celular en NSCLC. Recientemente, la pérdida de expresión de LKB1 se ha asociado con una activación reducida en AMPK utilizando modelos in vivo y un aumento de la necrosis tumoral después del tratamiento con bevacizumab. La expresión de AMPK también se ha evaluado en NSCLC, un estudio que incluyó 99 muestras concluyó que una mayor expresión de AMPK se asoció con una peor supervivencia general. No obstante, no se ha determinado la asociación entre la expresión de AMPK y el tratamiento con metformina.

La metformina es una biguanida utilizada como tratamiento para la diabetes tipo 2. Además, varios estudios han identificado una incidencia y mortalidad reducidas por diversas neoplasias en pacientes tratados con metformina. Los estudios in vitro han demostrado que la metformina es citotóxica en las células de adenocarcinoma de pulmón, produciendo una detención del ciclo celular en G0 y G1, e inhibe la resistencia a los TKI inducida por la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT). Los ensayos retrospectivos también han proporcionado evidencia sobre el beneficio de la metformina en pacientes que reciben tratamiento para NSCLC. Varios ensayos prospectivos han evaluado el uso simultáneo de metformina más TKI para pacientes con adenocarcinoma de pulmón, aunque los resultados han sido controvertidos.

Este estudio aleatorizado de fase 3 evaluará la SLP en pacientes con NSCLC con mutaciones de EGFR que reciben tratamiento con TKI más placebo frente a TKI más metformina.