Metformin Plus tirozin-kináz gátlók EGFR-mutációval rendelkező nem-kissejtes tüdőrákos betegek kezelésére (METLUNG)

A tüdőrák a leggyakoribb daganatos megbetegedés világszerte, éves incidenciája meghaladja a 2 milliót, ami az összes rákos diagnózis 11,6%-át teszi ki. Ezenkívül ez a rák okozta halálesetek fő oka. A tüdőrák típusai közül a nem-kissejtes tüdőrák az esetek 80-85%-át teszi ki, és a betegek többségét lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegséggel diagnosztizálják, és az 5 éves túlélési arány a világ legtöbb régiójában továbbra is elrettentő, 8-tól -18%.

A molekuláris biológia fejlődése számos molekuláris célpont felfedezéséhez és célzott terápia kifejlesztéséhez vezetett az NSCLC specifikus molekuláris altípusaiban szenvedő betegek számára. Az egyik legszélesebb körben tanulmányozott az epidermisz növekedési faktor receptor (EGFR), amelyet régóta elismertek a tumorsejtek specifikus funkcióinak kulcsfontosságú modulátoraként, így gyógyszerfejlesztési stratégiákban is alkalmazzák.

Az EGFR-gén mutációit az összes NSCLC-eset 15%-ában jelentettek, bár az előfordulási gyakoriság nagymértékben változik, és Mexikóban a betegek akár 34%-a is rendelkezik EGFR-mutációval rendelkező daganatokkal. Az ilyen jellemzőkkel rendelkező daganatos betegek kezelése specifikus tirozin-kináz-inhibitorokon (TKI-k) alapul, ami magasabb objektív válaszarányt és jobb progressziómentes túlélést (PFS) ér el, mint a kemoterápia alapú sémák. Mindazonáltal a kezdeti válasz ellenére a legtöbb TKI-vel kezelt betegnél végül rezisztencia mechanizmusok alakulnak ki, és progresszív betegség lép fel. Következésképpen új stratégiák kidolgozása a TKI-rezisztencia leküzdésére és az epidermikus növekedési faktor receptor mutációval (EGFRm) szenvedő NSCLC-ben szenvedő betegek PFS-ének javítására.

Az NSCLC-ben szenvedő betegek akár 30%-a szomatikus mutációkat mutat a májkináz B1 (LKB1) génben, amely a rapamicin (mTOR) mammilián célpontjának gátlásán keresztül tumorszuppresszorként működik. Egy olyan vizsgálatban, amelyben 24 LKB1-expressziós beteg vett részt, akik metformin + TKI-kezelésben részesültek, a teljes túlélés jelentősen javult, ezért fontos az LKB1 expressziójának értékelése azon mutációk mellett, amelyek összefüggésbe hozhatók a kezelésre adott válaszokkal a metformint és daganatellenes szert kapó betegeknél. ügynökök. Az LKB1 aktiválhatja az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) jelátvitelt az aminosavak specifikus foszforilációján keresztül. Az AMPK szabályozhatja a sejtciklust, a sejtproliferációt és a sejtek túlélését NSCLC-ben. A közelmúltban az LKB1 expressziójának elvesztését az AMPK csökkent aktivációjával, in vivo modellek alkalmazásával és a bevacizumab-kezelést követően a tumornekrózis növekedésével hozták összefüggésbe. Az AMPK expresszióját az NSCLC-ben is értékelték, egy 99 mintát tartalmazó vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a megnövekedett AMPK expresszió rosszabb általános túléléssel jár. Mindazonáltal az AMPK expressziója és a metformin kezelés közötti összefüggést nem állapították meg.

A metformin egy biguanid, amelyet a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használnak. Ezen túlmenően számos tanulmány megállapította, hogy a metforminnal kezelt betegeknél csökkent a különböző daganatok előfordulása és mortalitása. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a metformin citotoxikus a tüdő adenokarcinóma sejtjeiben, sejtciklus-leállást idéz elő G0 és G1 pontokon, és gátolja az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) által kiváltott TKI-kkel szembeni rezisztenciát. A retrospektív vizsgálatok arra is bizonyítékot szolgáltattak, hogy a metformin jótékony hatással van az NSCLC-kezelésben részesülő betegekre. Számos prospektív vizsgálat értékelte a metformin és a TKI egyidejű alkalmazását tüdő adenokarcinómában szenvedő betegeknél, bár az eredmények ellentmondásosak voltak.

Ez a randomizált, 3. fázisú vizsgálat a TKI-kkel plusz placebóval kezelt, EGFR-mutációval rendelkező, NSCLC-ben szenvedő betegek PFS-ét fogja értékelni, szemben a TKI-kkel plusz metforminnal.