切除肝細胞癌におけるアテゾリズマブとベバシズマブのアジュバントに対する反応、耐性、および再発を予測するためのディープ マルチオミクス フェノタイピング (EMPHASIS)

包含基準:

1. -患者は、この研究プロトコルのために実施される検査の前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、能力があり、精神的に能力があります。
2. -インフォームドコンセントフォームの署名時に21〜90歳の男性および女性患者。
3. -患者は、予定された訪問、評価、およびその他の研究手順に従うことができます。

4. -HCCと診断され、サイクル1の1日目の4〜12週間前に根治的切除を受けた患者。

   • 切除やアブレーションなどの集学的治療は許可されていません
   • 併用治療は認められていません。

5. -患者は、以下に説明するように、肝切除後に臨床的かつ組織学的にHCCであることが証明されています。

   • 患者は、病理学レポートに記載されている切除断端陰性 (R0) の組織学的確認を文書化している必要があります (顕微鏡的に陽性 [R1] または肉眼的に陽性 [R2] の切除縁または未知の切除縁を持つ患者は研究から除外されます)。
   • -患者は、サイクル1の1日目の前の4週間以内に、完全な身体検査、X線画像、および病理学（切除のみ）によって無病状態が文書化されていなければならず、サイクル1の1日目の前に残存または再発性疾患のその後の証拠はありません. サイクル 1 の 1 日目より前に、ベースライン (治癒処置後) の放射線画像とそれに付随するレポートの完全なセットが利用可能である必要があります。
6. -患者は、門脈（Vp3またはVp4）の主要な大血管（総血管）浸潤、または肝静脈または下大静脈への大血管浸潤のいずれかのグレードがない。
7. -患者は、胸部、腹部、骨盤、および頭部のCTまたはMRIスキャンによって確認されるように、肝外への広がりがないことが、治癒処置の前後にありません。 治癒処置の前に頭部スキャンを実施しなかった場合、これは治癒処置の後に実施する必要があります。
8. -患者は、サイクル1の1日目の前の4週間以内に外科的切除から完全に回復しています。

9. 表1で定義されているように、患者は切除後にHCC再発のリスクが高い：

   • 血管浸潤（微小血管浸潤または門脈の小大血管門脈浸潤 - Vp1/Vp2）に関係なく、最大腫瘍が 5 cm を超える最大 3 つの腫瘍、または腫瘍分化不良（グレード 3 または 4）
   • 最大 3 つの腫瘍で、最大の腫瘍が 5cm を超え、血管浸潤 (微小血管浸潤または門脈の小血管浸潤 - Vp1/Vp2) および/または腫瘍分化不良 (グレード 3 または 4)
   • 微小血管浸潤（微小血管浸潤または門脈の小大血管門脈浸潤 - Vp1/Vp2）または腫瘍分化不良（グレード 3 または 4）に関係なく、最大腫瘍が 5 cm 未満の 4 つ以上の腫瘍
   • 病理学と治癒前処置の放射線レポートが腫瘍のサイズと数に関して一致しない場合は、最大の腫瘍サイズと数を示すモダリティを使用して、リスクの高い特徴を判断する必要があります。 病理学的所見を使用して、微小血管浸潤および/または腫瘍分化不良を評価する必要があります。 術前 CT/MRI スキャンまたは病理レポートで Vp1 または Vp2 の大血管浸潤が検出された場合、これは高リスクの特徴である必要があります。

10. 患者は、以下の基準を満たすベースラインの腫瘍組織サンプルを持っています:

    • 良好な DNA/RNA 品質 (バイオサンプル コレクション プロトコルを参照)
    • 高い腫瘍生存率 (バイオサンプル収集プロトコルを参照)
11. 患者は、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に対して陰性であることが知られています。

12. -HBVおよびHCV検査のスクリーニングによって確認された、肝炎のウイルス学的状態が文書化されている患者

    • -アクティブなHBVを有する患者の場合：スクリーニング中のHBV DNA <500 IU / mL、サイクル1の1日目の少なくとも14日前に抗HBV治療を開始し、研究中に抗HBV治療を継続する意欲（地域の標準治療による） ; 例: エンテカビル)
    • -解決された感染症（検出可能な抗体によって証明される）または慢性感染症（検出可能なHCV RNAによって証明される）のいずれかのHCV患者は適格です
    • 検出可能な HCV RNA を有し、治験責任医師が HCV 治療が適切であると判断した患者の場合、治療は AASLD ガイドラインに準拠した治癒処置後 6 か月以内に開始する必要があります。
13. -患者は、食道胃十二指腸鏡検査を受ける意思があります。前処置の一部としての切除前または切除後のいずれかであり、サイクル1の1日目の前に、地域の標準的なケアに従ってあらゆるサイズの静脈瘤の評価と治療が行われます。
14. -患者は、心電図を受け取ることをいとわない、手術前のワークアップの一部として切除する前、または切除後、サイクル1の1日目の前。
15. -手術前に臨床的腹水のないチャイルドピューA（最大6ポイント）の患者
16. -ECOGパフォーマンスステータスが0〜1の患者。

17. -患者は、特に指定されていない限り、サイクル1の1日目の前7日以内に得られた次の臨床検査結果によって定義される、適切な血液学的、腎機能、および肝機能を持っています。

    • AST、ALT、ALP ≤ 5 × ULN
    • -血清ビリルビン≤3×ULN
    • アルブミン ≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
    • -血清クレアチニン≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≥30 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用して計算）
    • ヘモグロビン ≥ 90 g/L (9 g/dL) 患者は、この基準を満たすために輸血することができます。
    • -輸血なしで血小板数≧75×109/L（75,000/μL）
    • リンパ球数 ≥ 0.5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1.5 × 109/L (1500/µL)、顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
    • -抗凝固療法を受けていない患者の場合：INRまたはaPTT ≤ 2×ULN
    • タンパク尿 < 2 + (サイクル 1 の 1 日目の前の 7 日以内) の場合、尿ディップスティック ベースラインでディップスティック尿検査でタンパク尿が 2 + 以上であることが判明した患者は、24 時間の尿収集 (またはタンパク質: クレアチニンなどの代替方法) を受ける必要があります。比率、現地のガイダンスによる)、および 24 時間で 1 g 未満のタンパク質を示さなければなりません。
18. 積極的な治療を受けなくても、患者の余命は少なくとも 3 か月と推定されます。
19. -患者は、サイト治験責任医師が実施した臨床評価によって決定されたプロトコル治療に適していると見なされます。
20. （女性患者の場合）患者は閉経後、または閉経前の場合は妊娠検査で陰性でなければならず、治療期間中に性的に活発な場合は、アテゾリズマブの最後の投与から少なくとも5か月間、および6か月間、2つの避妊方法を使用することに同意する必要がありますベバシズマブの最後の投与後。
21. （男性患者の場合）患者は外科的に無菌であるか、性的に活発で閉経前の女性パートナーがいる場合は、治療期間中およびベバシズマブの最終投与後6か月間、許容される避妊法を使用している必要があります。

除外基準:

1. -患者はインフォームドコンセントを提供することも、採血を拒否することもできません。
2. -患者は、線維層状HCC、肉腫様HCC、または混合胆管癌とHCCを有することが知られています。
3. -患者は、治療開始前に残存、再発、または転移性疾患の証拠を持っています。
4. -患者は、登録時の身体検査で、臨床的に重要な腹水または肝不全の他の臨床的徴候を持っています。
5. 患者には肝性脳症の病歴があります。
6. -患者は、サイクル1の1日目の前に、未治療または不完全に治療された食道および/または胃静脈瘤による出血イベントを経験しています。

7. -患者は、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン-以下の例外を除いて、バレー症候群、または多発性硬化症：

   • 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。
   • インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。

   • 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

     • 発疹は、体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります。
     • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効能の低い局所コルチコステロイドのみが必要です。
     • サイクル 1 の 1 日目の前の 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生はありません。
8. -患者は、特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤誘発性肺炎、または特発性肺炎の病歴があるか、スクリーニング時の胸部CTスキャンで活動性肺炎の証拠があります。
9. -患者は重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など）をサイクル1の1日目の前3か月以内に患っている、不安定な不整脈、または不安定な狭心症
10. -患者は、スクリーニング前の5年以内にHCC以外の悪性腫瘍の病歴を持っていますが、転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍を除きます（例：5年全生存[OS]率> 90％）、適切に治療されたなど子宮頸部の上皮内がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、上皮内乳管がん、またはステージIの子宮がん。
11. 患者はスクリーニング時に活動性結核を患っている
12. -患者は、サイクル1の1日目前の4週間以内に重度の感染症を患っています。これには、感染症の合併症による入院、菌血症、または重度の肺炎、または研究者の意見では、患者に影響を与える可能性のある活動的な感染症が含まれますが、これらに限定されません安全性

13. -患者は、サイクル1の1日目の前の2週間以内に治療用経口またはIV抗生物質による治療を受けました

    •予防的抗生物質を受けている患者（例：尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は、研究に適格です。

14. -患者は以前に同種幹細胞または固形臓器移植を受けています
15. 患者は肝移植の順番待ちリストに載っています
16. -患者は、他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または治験薬の使用を禁忌とする臨床検査所見を持っている、結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性がある

17. -患者はHBVとHCVまたはD型肝炎ウイルス感染との重複感染を持っています

    • HCV 感染の既往があるが、ポリメラーゼ連鎖反応により HCV RNA が陰性である患者は、HCV 感染が陰性であると見なされます。

18. -患者は臨床的に重要な制御不能または症候性の高カルシウム血症を患っています（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dL、または補正血清カルシウム> ULN）
19. -患者は、キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴があります
20. -患者は、チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブまたはベバシズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症を持っています

21. -患者は、以前の肝切除、全身療法（治験薬を含む）および局所領域療法（例： RFA、TACE、SIRT)、放射線療法、免疫療法、化学療法、または計画された手術以外のネオアジュバント化学療法。 ただし、5 年以上前に以前に HCC 切除を受けた患者は、de-novo 肝腫瘍があると見なされるため、含めることができます。

    • ラベルに含まれる抗がん作用を伴うハーブ療法または伝統的な漢方薬の事前使用は許可されますが、そのような療法はサイクル 1 の 1 日目の少なくとも 7 日前に中止する必要があり、研究中は禁止されています。
    • 手術前に機能的な肝臓の残骸を増やすために使用される門脈塞栓術は許可されています。
22. -患者は、生の弱毒化ワクチンによる治療を受けたか、受ける予定です サイクル1の1日目の4週間前、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予想される
23. -患者は、サイクル1の1日目の前4週間以内に治験療法による前治療を受けました
24. -患者は、抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療を受けています
25. -患者は、全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン-2を含むが、これらに限定されない）による以前の治療を受けたことがある

26. -患者は全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子-αを含むがこれらに限定されない）による以前の治療を受けました-α [TNF-α]の1日目の前の2週間以内の薬剤）サイクル1、または研究治療中の全身免疫抑制薬の必要性の予測。ただし、次の例外があります。

    • -急性の低用量の全身免疫抑制薬または全身免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は適格です。
    • ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。

27. -患者は、2回以上のセッションで少なくとも3回の血圧測定値の平均に基づいて、動脈高血圧症の制御が不十分です（収縮期血圧[BP]> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義されます）。

    • これらのパラメータを達成するための降圧療法は許可されています。

28. -患者は高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴を持っています
29. -患者は重大な血管疾患（例えば、外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）を持っています サイクル1の1日目までの6か月以内
30. -患者は喀血の病歴があります（エピソードごとに2.5 mL以上の真っ赤な血液） サイクル1の1日目の前の1か月以内
31. -患者は出血素因または重大な凝固障害の証拠を持っています（治療的抗凝固療法がない場合）
32. -患者は現在または最近（サイクル1の1日目から10日以内）にアスピリン（> 325 mg /日）を使用しているか、ジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる現在または最近の治療を受けています

33. -現在または最近（サイクル1の1日目の前10日以内）に、完全用量の経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤を治療（予防ではなく）目的で使用している

    • 静脈アクセス装置の開存性に対する予防的抗凝固療法は、エージェントの活動が INR < 1.5 × ULN となり、aPTT がサイクル 1 の 1 日目の前の 14 日以内に正常範囲内 (機関の基準による) である場合に許可されます。
    • 低分子量ヘパリン (LWMH; すなわち、エノキサパリン 40 mg/日) の予防的使用は許可されています。 しかし、ダビガトラン（プラダキサ®）やリバロキサバン（ザレルト®）などの直接経口抗凝固療法の使用は、出血のリスクがあるため推奨されません。 利点とリスクを評価し、直接経口抗凝固薬の使用に注意する必要があります。 治験責任医師は、HCC 患者の上部消化管出血のリスクがあるため、承認されている他の抗凝固薬への切り替えを検討する必要があります。
34. -患者は、サイクル1の1日目の前3日以内に、血管アクセスデバイスの配置を除く、コア生検またはその他のマイナーな外科的処置を受けました
35. -患者は、サイクル1の1日目の前6か月以内にGIフィステル、GI穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴を持っています
36. 患者は、穿刺または最近の外科的処置では説明できない腹部の自由空気の証拠がある
37. 患者は重篤な、治癒していない、または裂開している創傷、活動的な潰瘍、または未治療の骨折を患っている
38. -患者は、サイクル1の1日目の前4週間以内に主要な外科的処置を受けている、または受ける予定である、または研究中の主要な外科的処置の必要性が予想される
39. -患者は、消化性潰瘍疾患、憩室炎、または大腸炎を含むがこれらに限定されない、サイクル1の1日目の前6か月以内に臨床的に重要な腹腔内炎症プロセスの病歴を持っています

40. 患者は非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による慢性的な毎日の治療を受けています

    • 頭痛や発熱などの病状の症状を緩和するための NSAIDs の時折の使用は許可されています。
    • 低用量アスピリンの慢性的な使用 (< 325 mg/日) は許可されています。

41. (女性患者の場合) 妊娠中または授乳中、または妊娠を希望している患者 研究期間中またはアテゾリズマブ最終投与後5か月以内またはベバシズマブ最終投与後6か月以内

    • -出産の可能性のある女性は、サイクル1の1日目の前の14日以内に血清妊娠検査の結果が陰性でなければなりません。