Głębokie, multi-omiczne fenotypowanie w celu przewidywania odpowiedzi, oporności i nawrotów na adiuwant Atezolizumab Plus Bevacizumab w resekcji raka wątrobowokomórkowego (EMPHASIS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent jest chętny, zdolny i psychicznie kompetentny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed jakimkolwiek badaniem przeprowadzonym w ramach tego protokołu badania, w tym badaniami przesiewowymi i ocenami, które nie są uważane za część rutynowej opieki nad pacjentem.
2. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku od 21 do 90 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
3. Pacjent jest w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, ocen i innych procedur badawczych.

4. Pacjenci z rozpoznaniem HCC, którzy przeszli radykalną resekcję w ciągu 4-12 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

   • Leczenie multimodalne, na przykład resekcja i ablacja, jest niedozwolone
   • Leczenie skojarzone jest niedozwolone.

5. U pacjenta stwierdzono klinicznie ORAZ histologicznie HCC po resekcji wątroby, jak opisano poniżej:

   • Pacjenci muszą mieć udokumentowane histologiczne potwierdzenie ujemnych marginesów chirurgicznych (R0), które jest udokumentowane w raporcie patologicznym (pacjenci z mikroskopowo dodatnimi [R1] lub rażąco dodatnimi [R2] marginesami resekcji lub nieznanymi marginesami zostaną wykluczeni z badania).
   • Stan pacjentów wolnych od choroby musi być udokumentowany w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 za pomocą pełnego badania przedmiotowego, zdjęć radiologicznych i patologii (tylko resekcja), bez późniejszych dowodów na resztkową lub nawrotową chorobę przed 1. dniem cyklu 1 . Kompletny zestaw podstawowych zdjęć radiologicznych (procedura po wyleczeniu) i towarzyszący raport muszą być dostępne przed 1. dniem cyklu 1.
6. U pacjenta nie ma dużego naciekania dużych naczyń (wielkich naczyń) w żyle wrotnej (Vp3 lub Vp4) ani żadnego stopnia naciekania makronaczyniowego w żyle wątrobowej lub żyle głównej dolnej.
7. U pacjenta nie ma rozsiewu pozawątrobowego, co potwierdzono tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy i głowy przed zabiegiem leczniczym i po nim. Jeśli badanie głowy nie zostało wykonane przed zabiegiem leczniczym, należy je wykonać po zabiegu leczniczym.
8. Pacjent całkowicie wyzdrowiał po resekcji chirurgicznej w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

9. Pacjent jest w grupie wysokiego ryzyka nawrotu HCC po resekcji, jak określono w Tabeli 1:

   • Do trzech guzów, z największym guzem > 5 cm, niezależnie od naciekania naczyń (naciek mikronaczyniowy lub niewielki naciek makronaczyniowej żyły wrotnej - Vp1/Vp2) lub słabe zróżnicowanie guza (stopień 3 lub 4)
   • Do trzech guzów, z największym guzem > 5 cm z naciekiem naczyń (naciek mikronaczyniowy lub niewielki naciek makronaczyniowej żyły wrotnej żyły wrotnej - Vp1/Vp2) i/lub słabe zróżnicowanie guza (stopień 3 lub 4)
   • Cztery lub więcej guzów, z największym guzem < 5 cm, niezależnie od naciekania mikronaczyń (naciekania mikrokrążenia lub niewielkiego naciekania makronaczyniowej żyły wrotnej żyły wrotnej – Vp1/Vp2) lub słabego zróżnicowania guza (stopień 3 lub 4)
   • W przypadku, gdy wyniki badania histopatologicznego i raportu radiologicznego przed wyleczeniem są niezgodne pod względem wielkości i liczby guzów, w celu określenia cech wysokiego ryzyka należy zastosować metodę wykazującą największy rozmiar i liczbę guzów. Wyniki badań patologicznych należy wykorzystać do oceny inwazji mikronaczyniowej i/lub słabego zróżnicowania guza. Jeśli inwazja makronaczyniowa Vp1 lub Vp2 zostanie wykryta w przedoperacyjnym skanie CT/MRI lub w raporcie histopatologicznym, powinno to stanowić cechę wysokiego ryzyka

10. Pacjent ma wyjściowe próbki tkanki nowotworowej, które spełniają następujące kryteria:

    • Dobra jakość DNA/RNA (patrz Protokół pobierania biopróbek)
    • Wysoka żywotność guza (patrz Protokół pobierania biopróbek)
11. Wiadomo, że pacjent ma negatywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).

12. Pacjent z udokumentowanym statusem wirusologicznym zapalenia wątroby, potwierdzonym badaniami przesiewowymi w kierunku HBV i HCV

    • W przypadku pacjentów z czynnym HBV: DNA HBV < 500 j.m./ml podczas badań przesiewowych, rozpoczęcie leczenia anty-HBV co najmniej 14 dni przed 1. dniem cyklu 1. i chęć kontynuowania leczenia anty-HBV podczas badania (zgodnie z lokalnym standardem opieki ; np. entekawir)
    • Pacjenci z wirusem HCV, z uleczonym zakażeniem (potwierdzonym wykrywalnym przeciwciałem) lub przewlekłym zakażeniem (potwierdzonym wykrywalnym RNA HCV), kwalifikują się
    • W przypadku pacjentów z wykrywalnym RNA HCV, u których leczenie HCV uzna badacz za właściwe, leczenie należy rozpocząć nie wcześniej niż 6 miesięcy po procedurze wyleczenia zgodnej z wytycznymi AASLD
13. Pacjent wyraża zgodę na wykonanie esophagogastroduodenoskopii przed resekcją w ramach przygotowań przed zabiegiem lub po resekcji oraz ocenę i leczenie żylaków każdej wielkości zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed 1. dniem cyklu 1.
14. Pacjent wyraża zgodę na wykonanie elektrokardiogramu przed resekcją w ramach przygotowania do zabiegu lub po resekcji, przed 1. dniem cyklu 1.
15. Pacjent z Child-Pugh A (do 6 punktów) bez klinicznego wodobrzusza przed operacją
16. Pacjent ze stanem sprawności ECOG 0-1.

17. Pacjent ma odpowiednią czynność hematologiczną, nerek i wątroby, określoną na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1., o ile nie określono inaczej:

    • AspAT, ALT i ALP ≤ 5 × GGN
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 × GGN
    • Albumina ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew.
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l (75 000/µl) bez transfuzji
    • Liczba limfocytów ≥ 0,5 × 109/l (500/µl)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/µl) bez wsparcia czynnika wzrostu kolonii granulocytów
    • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 2 × GGN
    • Test paskowy moczu na białkomocz < 2+ (w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1) Pacjenci, u których w wyjściowym badaniu paskowym stwierdzono białkomocz ≥ 2+, powinni zostać poddani 24-godzinnej zbiórce moczu (lub innej metodzie, takiej jak białko:kreatynina stosunek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i musi wykazywać < 1 g białka w ciągu 24 godzin.
18. Szacuje się, że oczekiwana długość życia pacjenta bez aktywnego leczenia wynosi co najmniej 3 miesiące.
19. Pacjent jest uznawany za odpowiedniego do leczenia zgodnego z protokołem na podstawie oceny klinicznej przeprowadzonej przez badacza ośrodka.
20. (Dla pacjentek) Pacjentka jest po menopauzie lub, jeśli jest przed menopauzą, musi mieć ujemny wynik testu ciążowego i wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form antykoncepcji, jeśli jest aktywna seksualnie w okresie leczenia, przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu.
21. (Dla pacjentów płci męskiej) Pacjent jest chirurgicznie bezpłodny lub, jeśli jest aktywny seksualnie i ma partnerkę przed menopauzą, musi stosować dopuszczalną formę antykoncepcji w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent nie jest w stanie wyrazić świadomej zgody lub odmówić pobrania krwi.
2. Wiadomo, że pacjent ma włóknisto-płytkowego HCC, sarkomatoidalnego HCC lub mieszanego raka dróg żółciowych i HCC.
3. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjenta występują objawy resztkowej, nawracającej lub przerzutowej choroby.
4. Pacjent ma klinicznie istotne wodobrzusze lub jakiekolwiek inne kliniczne objawy niewydolności wątroby w badaniu fizykalnym w momencie włączenia.
5. Pacjent ma historię encefalopatii wątrobowej.
6. U pacjenta wystąpiło krwawienie z powodu nieleczonych lub niecałkowicie leczonych żylaków przełyku i/lub żołądka przed 1. dniem cyklu 1.

7. U pacjenta występuje czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina- Zespół Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

   • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
   • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

   • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

     • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała.
     • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
     • W ciągu 12 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1. nie wystąpiły ostre zaostrzenia choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów.
8. U pacjenta występowało w wywiadzie idiopatyczne zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub objawy czynnego zapalenia płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej podczas badania przesiewowego.
9. Pacjent ma poważną chorobę sercowo-naczyniową (taką jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
10. U pacjenta w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym występował nowotwór inny niż HCC, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego [OS] > 90%), takich jak odpowiednio leczone rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
11. Pacjent ma aktywną gruźlicę podczas badania przesiewowego
12. U pacjenta wystąpiła ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakakolwiek aktywna infekcja, która w opinii badacza mogłaby mieć wpływ na pacjenta bezpieczeństwo

13. Pacjent otrzymał leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1

    • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

14. Pacjent miał wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
15. Pacjent jest na liście oczekujących na przeszczep wątroby
16. U pacjenta występuje jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia

17. Pacjent ma współistniejące zakażenie HBV i HCV lub wirusowe zapalenie wątroby typu D

    • Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie, ale z ujemnym wynikiem HCV RNA metodą reakcji łańcuchowej polimerazy, zostaną uznani za ujemnych w kierunku zakażenia HCV.

18. U pacjenta występuje klinicznie istotna niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
19. Pacjent ma historię ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
20. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatów atezolizumabu lub bewacyzumabu

21. Pacjent otrzymał jakiekolwiek leczenie HCC przed resekcją, w tym wcześniejszą resekcję wątroby, terapię ogólnoustrojową (w tym leki badane) i terapię lokoregionalną (np. RFA, TACE, SIRT), radioterapii, immunoterapii, chemioterapii lub chemioterapii neoadiuwantowej innej niż planowana operacja. Jednak pacjent, u którego wykonano poprzednią resekcję HCC ponad 5 lat temu, jest uznawany za chorego na nowotwór wątroby i dlatego może zostać włączony.

    • Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie terapii ziołowych lub tradycyjnych chińskich leków o działaniu przeciwnowotworowym wskazanym na etykiecie, ale takie terapie należy przerwać co najmniej 7 dni przed 1. dniem cyklu 1. i są zabronione w trakcie badania.
    • Dozwolona jest embolizacja żyły wrotnej stosowana w celu zwiększenia czynnościowej resztki wątroby przed operacją.
22. Pacjent otrzymał lub planuje otrzymać leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
23. Pacjent był wcześniej leczony terapią eksperymentalną w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1
24. Pacjent był wcześniej leczony agonistami CD137 lub blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
25. Pacjent był wcześniej leczony ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed 1. dniem cyklu 1.

26. W ciągu 2 tygodni przed 1. Cykl 1 lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

    • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali doraźne, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast).
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np.

27. Pacjent ma niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 150 mmHg i/lub rozkurczowe BP > 100 mmHg), na podstawie średniej z co najmniej trzech odczytów BP podczas dwóch lub więcej sesji

    • Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu uzyskania tych parametrów.

28. Pacjent ma w wywiadzie przełom nadciśnieniowy lub encefalopatię nadciśnieniową
29. Pacjent ma poważną chorobę naczyniową (np. tętniak aorty wymagający operacji chirurgicznej lub niedawno przebytą zakrzepicę tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1.
30. Krwioplucie w wywiadzie (≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem cyklu 1.
31. Pacjent ma objawy skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego)
32. Pacjent obecnie lub niedawno (w ciągu 10 dni od dnia 1. cyklu 1) stosuje aspirynę (> 325 mg/dobę) lub obecnie lub ostatnio jest leczony dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem

33. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed 1. dniem cyklu 1) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych)

    • Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu udrożnienie urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie leku spowoduje, że INR < 1,5 × ULN, a aPTT mieści się w granicach normy (zgodnie ze standardami instytucji) w ciągu 14 dni poprzedzających 1. dzień cyklu 1.
    • Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (LWMH, tj. enoksaparyny 40 mg/dobę). Jednak stosowanie bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak dabigatran (Pradaxa®) i rywaroksaban (Xarelto®) nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwawienia. Należy ocenić korzyści i ryzyko oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych. Badacz powinien rozważyć zmianę na inne zatwierdzone antykoagulanty ze względu na ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów z HCC.
34. Pacjent otrzymał biopsję rdzeniową lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 3 dni przed 1. dniem cyklu 1.
35. U pacjenta występowała przetoka żołądkowo-jelitowa, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1.
36. U pacjenta stwierdza się obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej, którego nie można wytłumaczyć paracentezą ani niedawnym zabiegiem chirurgicznym
37. Pacjent ma poważną, niegojącą się lub pękającą ranę, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
38. Pacjent przechodzi lub planuje poddać się poważnemu zabiegowi chirurgicznemu w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub przewiduje konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
39. Pacjent ma historię klinicznie istotnego procesu zapalnego w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1, w tym między innymi chorobę wrzodową, zapalenie uchyłka lub zapalenie okrężnicy

40. Pacjent jest przewlekle codziennie leczony niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ)

    • Dozwolone jest okazjonalne stosowanie NLPZ w celu złagodzenia objawów schorzeń, takich jak ból głowy lub gorączka.
    • Dozwolone jest przewlekłe stosowanie małej dawki aspiryny (< 325 mg/dobę).

41. (Dla pacjentek) Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub zamierza zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu

    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.