深度、多组学表型预测切除的肝细胞癌中辅助阿特珠单抗加贝伐珠单抗的反应、耐药性和复发 (EMPHASIS)

纳入标准：

1. 在为本研究方案进行的任何测试之前，患者愿意、能够并且精神上有能力提供书面知情同意书，包括不被视为患者常规护理一部分的筛选测试和评估。
2. 签署知情同意书时年龄为 21 至 90 岁的男性和女性患者。
3. 患者能够遵守预定的就诊、评估和其他研究程序。

4. 在第 1 周期第 1 天之前的 4-12 周内接受过根治性切除术的诊断为 HCC 的患者。

   • 不允许多模式治疗，例如切除和消融
   • 不允许联合治疗。

5. 患者在如下所述的肝切除术后具有临床和组织学证实的 HCC：

   • 患者必须具有病理学报告中记录的阴性手术切缘 (R0) 的组织学确认文件（具有显微镜阳性 [R1] 或肉眼阳性 [R2] 切除切缘或未知切缘的患者将被排除在研究之外）。
   • 患者必须在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内通过完整的身体检查、放射影像和病理学（仅切除）记录无病状态，并且在第 1 周期第 1 天之前没有后续疾病残留或复发的证据. 在第 1 周期的第 1 天之前，必须提供一套完整的基线（治疗后程序）射线照相图像和随附的报告。
6. 患者没有门静脉的主要大血管（大血管）浸润（Vp3 或 Vp4）或肝静脉或下腔静脉中任何级别的大血管浸润。
7. 在治愈性手术之前和之后，通过胸部、腹部、骨盆和头部的 CT 或 MRI 扫描证实，患者没有肝外扩散。 如果在根治性手术前未进行头部扫描，则必须在根治性手术后进行。
8. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内从手术切除中完全康复。

9. 如表 1 所定义，患者在切除后处于 HCC 复发的高风险中：

   • 最多三个肿瘤，最大肿瘤 > 5 cm，无论血管侵犯（微血管侵犯或门静脉微血管侵犯 - Vp1/Vp2），或肿瘤分化差（3 级或 4 级）
   • 最多三个肿瘤，最大肿瘤 > 5cm 并伴有血管浸润（微血管浸润或门静脉微血管浸润 - Vp1/Vp2）和/或肿瘤分化差（3 级或 4 级）
   • 四个或更多肿瘤，无论微血管侵犯（微血管侵犯或门静脉微血管侵犯 - Vp1/Vp2）或肿瘤分化差（3 级或 4 级），最大肿瘤 < 5 cm
   • 如果病理学和治疗前放射学报告在肿瘤大小和数量方面不一致，则应使用显示最大肿瘤大小和数量的方式来确定高风险特征。 病理结果应用于评估微血管浸润和/或肿瘤分化不良。 如果在术前 CT/MRI 扫描或病理报告中检测到 Vp1 或 Vp2 的大血管浸润，这应该是一个高风险特征

10. 患者的基线肿瘤组织样本符合以下标准：

    • 良好的 DNA/RNA 质量（参考生物样本收集协议）
    • 高肿瘤活力（参考生物样本收集协议）
11. 已知患者对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阴性。

12. 通过筛查 HBV 和 HCV 测试确认的肝炎病毒学状态记录的患者

    • 对于活动性 HBV 患者：筛选期间 HBV DNA < 500 IU/mL，在第 1 周期第 1 天前至少 14 天开始抗 HBV 治疗，并愿意在研究期间继续抗 HBV 治疗（根据当地护理标准; 例如，恩替卡韦）
    • HCV 患者，无论是感染已解决（由可检测到的抗体证明）还是慢性感染（由可检测到的 HCV RNA 证明），都符合条件
    • 对于可检测到 HCV RNA 且研究者认为适合进行 HCV 治疗的患者，治疗应在符合 AASLD 指南的治愈程序后不早于 6 个月开始
13. 患者愿意接受食管胃十二指肠镜检查，无论是在作为术前检查的一部分进行切除之前，还是在切除之后，以及在第 1 周期第 1 天之前根据当地护理标准评估和治疗各种大小的静脉曲张。
14. 患者愿意在第 1 周期第 1 天之前接受心电图检查，无论是在作为术前检查的一部分进行切除之前，还是在切除之后。
15. Child-Pugh A（最高 6 分）患者术前无临床腹水
16. ECOG 体能状态为 0-1 的患者。

17. 除非另有说明，否则患者在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内获得以下实验室测试结果所定义的足够的血液学、肾脏和肝脏功能：

    • AST、ALT 和 ALP ≤ 5 × ULN
    • 血清胆红素 ≤ 3 × ULN
    • 白蛋白 ≥ 28 克/升（2.8 克/分升）
    • 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
    • 血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL) 患者可以输血以满足此标准。
    • 血小板计数 ≥ 75 × 109/L (75,000/µL) 未输血
    • 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1.5 × 109/L (1500/µL) 无粒细胞集落刺激因子支持
    • 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 2 × ULN
    • 蛋白尿尿试纸 < 2 +（第 1 周期第 1 天之前的 7 天内） 在基线尿液试纸分析中发现蛋白尿≥ 2 + 的患者应进行 24 小时尿液收集（或替代方法，例如蛋白质：肌酐比例，根据当地指南）并且必须在 24 小时内证明 < 1 克蛋白质。
18. 在没有任何积极治疗的情况下，估计患者的预期寿命至少为 3 个月。
19. 根据现场调查员进行的临床评估确定，患者被认为适合协议治疗。
20. （对于女性患者）患者要么是绝经后，要么如果是绝经前，则必须进行阴性妊娠试验，并且如果在治疗期间性活跃，则同意使用两种避孕方法，至少在最后一次阿替利珠单抗给药后 5 个月和 6 个月最后一剂贝伐珠单抗后。
21. （对于男性患者）患者已手术绝育，或者如果性活跃且有绝经前女性伴侣，则必须在治疗期间和最后一次贝伐珠单抗给药后 6 个月内使用可接受的避孕方式。

排除标准：

1. 患者无法提供知情同意或拒绝采血。
2. 已知患者患有纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC。
3. 患者在开始治疗前有残留、复发或转移性疾病的证据。
4. 患者在入组时体格检查时有临床显着腹水或任何其他肝衰竭临床体征。
5. 患者有肝性脑病病史。
6. 患者在第 1 周期的第 1 天之前因未治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张而发生出血事件。

7. 患者患有自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林- Barré 综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：

   • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
   • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

   • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

     • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积。
     • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇。
     • 在第 1 周期第 1 天之前的 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化。
8. 患者有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或筛查时胸部 CT 扫描显示活动性肺炎的证据。
9. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 3 个月内患有严重的心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛
10. 患者在筛查前 5 年内有 HCC 以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年总生存 [OS] 率 > 90%），例如经过充分治疗宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。
11. 患者在筛选时患有活动性结核病
12. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或研究者认为可能影响患者的任何活动性感染安全

13. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素治疗

    • 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加研究。

14. 患者既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植
15. 患者在等待肝移植
16. 患者患有任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现，这些疾病禁止使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险

17. 患者同时感染 HBV 和 HCV 或丁型肝炎病毒感染

    • 有HCV 感染史但通过聚合酶链反应检测HCV RNA 阴性的患者将被视为HCV 感染阴性。

18. 患者有临床显着的未控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL，或校正后的血清钙 > ULN）
19. 患者有对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏反应史
20. 已知患者对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿替利珠单抗或贝伐珠单抗制剂的任何成分过敏

21. 患者在切除前接受过任何 HCC 治疗，包括先前的肝切除术、全身治疗（包括研究药物）和局部区域治疗（例如 RFA、TACE、SIRT）、放疗、免疫治疗、化疗或计划手术以外的新辅助化疗。 然而，5 年前接受过 HCC 切除术的患者被认为患有原发性肝肿瘤，因此可以纳入。

    • 允许事先使用标签中包含的具有抗癌活性的草药疗法或传统中药，但必须在第 1 周期第 1 天前至少 7 天停止此类疗法，并且在研究期间禁止使用此类疗法。
    • 允许在手术前使用门静脉栓塞术来增加功能性肝残余。
22. 患者已经或计划在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接受或计划接受减毒活疫苗治疗，或预期在 atezolizumab 治疗期间或最后一次 atezolizumab 给药后 5 个月内需要此类疫苗
23. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接受过研究性治疗
24. 患者之前接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
25. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 4 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2）的既往治疗

26. 患者在第 1 天之前的 2 周内接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α] 药物）第 1 周期，或预期在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗，但以下情况除外：

    • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者符合条件。
    • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。

27. 患者的动脉高血压控制不当（定义为收缩压 [BP] > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg），基于两次或更多次治疗中至少三个血压读数的平均值

    • 允许为达到这些参数而进行抗高血压治疗。

28. 患者有高血压危象或高血压脑病病史
29. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内患有严重的血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）
30. 患者在第 1 周期第 1 天前 1 个月内有咯血史（每次发作≥ 2.5 mL 鲜红色血液）
31. 患者有出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
32. 患者目前或最近（第 1 周期第 1 天后的 10 天内）使用阿司匹林（> 325 mg/天）或目前或最近接受双嘧胺、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗

33. 当前或最近（在第 1 周期第 1 天之前的 10 天内）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗（而不是预防）目的

    • 如果药剂的活性导致 INR < 1.5 × ULN 并且 aPTT 在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内处于正常范围内（根据机构标准），则允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝。
    • 允许预防性使用低分子肝素（LWMH；即依诺肝素 40 mg/天）。 然而，由于存在出血风险，不推荐使用直接口服抗凝剂治疗，例如达比加群 (Pradaxa®) 和利伐沙班 (Xarelto®)。 应评估益处和风险，并谨慎使用直接口服抗凝剂。 由于 HCC 患者存在上消化道出血风险，研究者应考虑改用其他经批准的抗凝剂。
34. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 3 天内接受过核心活检或其他小手术，但不包括放置血管通路装置
35. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内有胃肠道瘘管、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史
36. 患者有腹部游离空气的证据，不能用穿刺术或最近的外科手术来解释
37. 患者有严重的、未愈合或开裂的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
38. 患者正在或计划在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接受大手术或预计在研究期间需要大手术
39. 患者在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内有临床显着的腹内炎症过程的病史，包括但不限于消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎

40. 患者每天接受非甾体类抗炎药 (NSAID) 的长期治疗

    • 允许偶尔使用非甾体抗炎药来缓解头痛或发烧等疾病的症状。
    • 允许长期使用低剂量阿司匹林（< 325 毫克/天）。

41. （对于女性患者）患者怀孕或哺乳，或打算在研究期间或阿特朱单抗最后一剂后 5 个月内或贝伐珠单抗最后一剂后 6 个月内怀孕

    • 有生育能力的女性必须在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内获得阴性血清妊娠试验结果。