Syvä, multi-omics fenotyypitys vasteen, resistenssin ja uusiutumisen ennustamiseksi atezolitsumab plus bevasitsumabi-adjuvantille leikatussa hepatosellulaarisessa karsinoomassa (EMPHASIS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on halukas, kykenevä ja henkisesti pätevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen kaikkea tätä tutkimussuunnitelmaa varten suoritettavaa testausta, mukaan lukien seulontatestit ja arvioinnit, joita ei pidetä osana potilaan rutiinihoitoa.
2. Mies- ja naispotilaat, 21–90-vuotiaat tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
3. Potilas pystyy noudattamaan suunniteltuja käyntejä, arviointeja ja muita tutkimusmenettelyjä.

4. Potilas, jolla on diagnosoitu HCC ja jolle on tehty parantava resektio 4-12 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.

   • Multimodaalinen hoito, esimerkiksi resektio ja ablaatio, ei ole sallittua
   • Yhdistelmähoito ei ole sallittua.

5. Potilaalla on kliinisesti JA histologisesti todistettu HCC maksaresektion jälkeen, kuten alla on kuvattu:

   • Potilailla on oltava dokumentoitu histologinen vahvistus negatiivisista kirurgisista marginaaleista (R0), joka on dokumentoitu patologiaraportissa (potilaat, joilla on mikroskooppisesti positiiviset [R1] tai erittäin positiiviset [R2] resektiomarginaalit tai tuntemattomat marginaalit, suljetaan pois tutkimuksesta).
   • Potilailla on oltava taudista vapaa tila, joka on dokumentoitu 4 viikon kuluessa ennen syklin 1 päivää 1 täydellisellä fyysisellä tutkimuksella, röntgenkuvilla ja patologialla (vain resektiolla), eikä jälkimmäisiä todisteita jäännössairaudesta tai uusiutumisesta ennen syklin 1 päivää 1 . Ennen syklin 1 päivää 1 on oltava saatavilla täydellinen sarja perustilan (hoidon jälkeisiä) radiografisia kuvia ja niihin liittyvä raportti.
6. Potilaalla ei ole porttilaskimon (Vp3 tai Vp4) suurta makrovaskulaarista (brovaskulaarista) invaasiota tai minkäänlaista makrovaskulaarista invaasiota maksalaskimossa tai inferiorissa onttolaskimossa.
7. Potilaalla ei ole maksan ulkopuolista leviämistä, mikä on vahvistettu rinnan, vatsan, lantion ja pään TT- tai MRI-kuvauksella ennen parantavaa toimenpidettä ja sen jälkeen. Jos pään skannausta ei tehty ennen parantavaa toimenpidettä, se on suoritettava parantavan toimenpiteen jälkeen.
8. Potilas on täysin toipunut kirurgisesta resektiosta 4 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.

9. Potilaalla on suuri riski HCC:n uusiutumiseen resektion jälkeen, kuten taulukossa 1 on määritelty:

   • Jopa kolme kasvainta, joissa suurin kasvain > 5 cm riippumatta verisuoniinvaasiosta (mikrovaskulaarinen invaasio tai pieni porttilaskimon makrovaskulaarinen porttilaskimoinvaasio - Vp1/Vp2) tai huonosta kasvaimen erilaistumisesta (aste 3 tai 4)
   • Enintään kolme kasvainta, joissa suurin kasvain > 5 cm ja verisuoniinvaasiot (mikrovaskulaarinen invaasio tai pieni porttilaskimon makrovaskulaarinen porttilaskimo-invaasio - Vp1/Vp2) ja/tai kasvaimen huono erilaistuminen (aste 3 tai 4)
   • Neljä tai useampia kasvaimia, joissa suurin kasvain < 5 cm riippumatta mikrovaskulaarisesta invaasiosta (mikrovaskulaarinen invaasio tai pieni porttilaskimon makrovaskulaarinen porttilaskimo-invaasio - Vp1/Vp2) tai huonosta kasvaimen erilaistumisesta (aste 3 tai 4)
   • Jos patologia ja preparatiivisen toimenpiteen radiologiaraportti ovat ristiriidassa kasvaimen koon ja lukumäärän suhteen, suuren riskin piirteiden määrittämiseen tulee käyttää menetelmää, joka osoittaa kasvaimen suurimman koon ja lukumäärän. Patologisia löydöksiä tulee käyttää mikrovaskulaarisen invaasion ja/tai huonon kasvaimen erilaistumisen arvioimiseen. Jos Vp1:n tai Vp2:n makrovaskulaarinen invaasio havaitaan joko leikkausta edeltävässä CT/MRI-skannauksessa tai patologiaraportissa, tämän pitäisi olla suuren riskin piirre

10. Potilaalla on perustason kasvainkudosnäytteet, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

    • Hyvä DNA/RNA-laatu (katso Biosamples Collection Protocol)
    • Korkea kasvaimen elinkelpoisuus (katso Biosamples Collection Protocol)
11. Potilaan tiedetään olevan negatiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen.

12. Potilas, jolla on dokumentoitu hepatiittivirologinen tila, mikä on vahvistettu HBV- ja HCV-seulontatesteillä

    • Potilaat, joilla on aktiivinen HBV: HBV DNA < 500 IU/ml seulonnan aikana, anti-HBV-hoito aloitetaan vähintään 14 päivää ennen syklin 1 päivää ja halukkuus jatkaa anti-HBV-hoitoa tutkimuksen aikana (paikallisen hoitostandardin mukaan esim. entekaviiri)
    • Potilaat, joilla on HCV, joilla on joko parantunut infektio (osoituksena on havaittavissa oleva vasta-aine) tai krooninen infektio (osoituksena havaittavissa oleva HCV-RNA), ovat kelvollisia.
    • Potilaille, joilla on havaittavissa oleva HCV-RNA ja joille tutkija pitää HCV-hoitoa sopivana, hoito tulee aloittaa aikaisintaan 6 kuukautta AASLD-ohjeiden mukaisen parantavan toimenpiteen jälkeen.
13. Potilas on halukas saamaan esophagogastroduodenoscopy-tutkimuksen joko ennen leikkausta osana toimenpidettä edeltävää tarkastusta tai leikkauksen jälkeen sekä kaikenkokoisten suonikohjujen arviointiin ja hoitoon paikallisen hoitostandardin mukaisesti ennen syklin 1 päivää.
14. Potilas on halukas ottamaan EKG:n joko ennen leikkausta osana toimenpidettä edeltävää hoitoa tai leikkauksen jälkeen ennen syklin 1 päivää.
15. Potilas, jolla on Child-Pugh A (enintään 6 pistettä) ilman kliinistä askitesta ennen leikkausta
16. Potilas, jonka ECOG-suorituskykytila ​​on 0-1.

17. Potilaalla on riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta seuraavien laboratoriotutkimustulosten perusteella, jotka on saatu 7 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1, ellei toisin mainita:

    • AST, ALT ja ALP ≤ 5 × ULN
    • Seerumin bilirubiini ≤ 3 × ULN
    • Albumiini ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
    • Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl) Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
    • Verihiutalemäärä ≥ 75 × 109/l (75 000/µl) ilman verensiirtoa
    • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 109/l (500/µl)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/µL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
    • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 2 × ULN
    • Virtsan mittatikku proteinuriaa varten < 2+ (7 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää) Potilaille, joilla todetaan ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys (tai vaihtoehtoinen menetelmä, kuten proteiini:kreatiniini suhde paikallisten ohjeiden mukaan) ja sen on osoitettava < 1 g proteiinia 24 tunnissa.
18. Potilaan elinajanodote on arvioitu olevan vähintään 3 kuukautta ilman aktiivista hoitoa.
19. Potilas katsotaan sopivaksi protokollahoitoon paikannustutkijan suorittaman kliinisen arvioinnin perusteella.
20. (Naispotilaat) Potilaalla on joko postmenopausaalinen tai, jos hän on premenopausaalisessa iässä, hänen on oltava negatiivinen raskaustesti ja suostuttava käyttämään kahta ehkäisymuotoa, jos hän on seksuaalisesti aktiivinen hoitojakson aikana, vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen.
21. (Miespotilaat) Potilas on kirurgisesti steriili tai jos seksuaalisesti aktiivinen ja hänellä on premenopausaalinen naiskumppani, hänen on käytettävä hyväksyttävää ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas ei voi antaa tietoista suostumusta tai kieltäytyä veren ottamisesta.
2. Potilaalla tiedetään olevan fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC.
3. Potilaalla on merkkejä jäännössairaudesta, uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä ennen hoidon aloittamista.
4. Potilaalla on kliinisesti merkittävää askitesta tai muita kliinisiä maksan vajaatoiminnan oireita fyysisen tutkimuksen mukaan ilmoittautumisen yhteydessä.
5. Potilaalla on ollut hepaattinen enkefalopatia.
6. Potilaalla on verenvuototapahtuma, joka johtuu hoitamattomasta tai puutteellisesti hoidetusta ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista ennen syklin 1 päivää.

7. Potilaalla on aktiivinen tai aiemmin ollut autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain- Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

   • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
   • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

   • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

     • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
     • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.
     • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja edeltäneiden 12 kuukauden aikana ei ole ilmennyt akuutteja perussairauden pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä.
8. Potilaalla on ollut idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-skannauksessa seulonnassa.
9. Potilaalla on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen syklin 1 päivää 1, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
10. Potilaalla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin HCC 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on merkityksetön (esim. 5 vuoden kokonaiseloonjäämisprosentti [OS] > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu. kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä.
11. Potilaalla on aktiivinen tuberkuloosi seulonnassa
12. Potilaalla on vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää turvallisuutta

13. Potilas on saanut terapeuttista oraalista tai IV antibioottihoitoa 2 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1

    • Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen.

14. Potilaalla on aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
15. Potilas on jonotuslistalla maksansiirtoon
16. Potilaalla on jokin muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysinen tutkimuslöydös tai kliininen laboratoriolöydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.

17. Potilaalla on samanaikaisesti HBV- ja HCV- tai hepatiitti D -virusinfektio

    • Potilaiden, joilla on ollut HCV-infektio, mutta jotka ovat polymeraasiketjureaktion vuoksi negatiivisia HCV-RNA:lle, katsotaan olevan HCV-infektion suhteen negatiivisia.

18. Potilaalla on kliinisesti merkittävä hallitsematon tai oireellinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
19. Potilaalla on ollut vakavia allergisia anafylaktisia reaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
20. Potilaan tiedetään olevan yliherkkä kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai bevasitsumabivalmisteen aineosalle

21. Potilas on saanut mitä tahansa HCC-hoitoa ennen resektiota, mukaan lukien aikaisempi maksaresektio, systeeminen hoito (mukaan lukien tutkimuslääkkeet) ja lokoregionaalinen hoito (esim. RFA, TACE, SIRT), sädehoito, immunoterapia, kemoterapia tai muu kuin suunniteltu leikkaus. Potilaalla, jolle on tehty aiempi HCC-resektio yli 5 vuotta sitten, katsotaan kuitenkin olevan de-novo maksakasvain, ja siksi se voidaan ottaa mukaan.

    • Etiketissä olevien yrttihoitojen tai perinteisten kiinalaisten lääkkeiden, joilla on syövänvastaista vaikutusta, aikaisempi käyttö on sallittua, mutta tällaiset hoidot on lopetettava vähintään 7 päivää ennen syklin 1 päivää 1, ja ne ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana.
    • Portaalilaskimon embolisaatio, jota käytetään maksan toiminnallisen jäännöksen lisäämiseen ennen leikkausta, on sallittu.
22. Potilas on saanut tai suunnittelee saavansa hoitoa elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1, tai potilas on odottanut tällaisen rokotteen tarvetta atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
23. Potilas on saanut aikaisempaa tutkimushoitoa 4 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1
24. Potilaalla on aiempaa hoitoa CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
25. Potilas on saanut aikaisempaa hoitoa systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen syklin 1 päivää 1

26. Potilas on saanut aikaisempaa hoitoa systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä-α [TNF-α] -aineet) 2 viikon sisällä ennen päivää 1 Sykli 1 tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia.
    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.

27. Potilaalla on riittämättömästi hallinnassa oleva valtimoverenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi [BP] > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg), joka perustuu keskimäärin vähintään kolmeen verenpainelukemaan kahdella tai useammalla käyttökerralla

    • Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittu.

28. Potilaalla on ollut hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
29. Potilaalla on merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen syklin 1 päivää 1
30. Potilaalla on ollut hemoptyysi (≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen syklin 1 päivää 1
31. Potilaalla on merkkejä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos terapeuttista antikoagulaatiota ei ole annettu)
32. Potilas käyttää parhaillaan tai äskettäin (10 päivän sisällä syklin 1 päivästä) aspiriinia (> 325 mg/vrk) tai parhaillaan tai äskettäin dipyramidoli-, tiklopidiini-, klopidogreel- ja silostatsolihoitoa

33. Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää) täysiannoksisten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttiseen (eikä profylaktiseen) tarkoitukseen

    • Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimolaitteiden läpinäkyvyyden vuoksi on sallittua edellyttäen, että aineen aktiivisuus johtaa INR:ään < 1,5 × ULN ja aPTT on normaaleissa rajoissa (laitoksen standardien mukaan) 14 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää.
    • Pienen molekyylipainon hepariinin (LWMH; ts. enoksapariini 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö on sallittua. Suoran oraalisen antikoagulanttihoidon, kuten dabigatraanin (Pradaxa®) ja rivaroksabaanin (Xarelto®), käyttöä ei kuitenkaan suositella verenvuotoriskin vuoksi. Hyödyt ja riskit on arvioitava ja varovaisuutta on noudatettava käytettäessä suoria oraalisia antikoagulantteja. Tutkijan tulee harkita vaihtamista muihin hyväksyttyihin antikoagulantteihin, koska HCC-potilailla on ylemmän maha-suolikanavan verenvuodon riski.
34. Potilaalle on otettu ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 3 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1
35. Potilaalla on ollut GI-fisteli, GI-perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen syklin 1 päivää 1
36. Potilaalla on merkkejä vatsan vapaasta ilmasta, jota ei selitä paracenteesi tai äskettäinen kirurginen toimenpide
37. Potilaalla on vakava, ei-paraantuva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
38. Potilas saa tai suunnittelee saavansa suuren kirurgisen toimenpiteen 4 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1 tai hän ennakoi suuren kirurgisen toimenpiteen tarvetta tutkimuksen aikana
39. Potilaalla on ollut kliinisesti merkittävä vatsansisäinen tulehdusprosessi 6 kuukauden aikana ennen syklin 1 päivää, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, mahahaava, divertikuliitti tai koliitti

40. Potilaalla on jatkuva päivittäinen hoito ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID)

    • Tulehduskipulääkkeiden ajoittainen käyttö sairauksien, kuten päänsäryn tai kuumeen, oireenmukaiseen lievitykseen on sallittua.
    • Pienen aspiriiniannoksen (< 325 mg/vrk) jatkuva käyttö on sallittua.

41. (Naispotilaat) Potilas on raskaana tai imettää tai aikoo tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisen atetsolitsumabiannoksen ottamisesta tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä bevasitsumabiannoksesta

    • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestin tulos 14 päivän kuluessa ennen syklin 1 päivää.