Fenotipagem profunda e multiômica para prever resposta, resistência e recorrência ao adjuvante atezolizumabe mais bevacizumabe em carcinoma hepatocelular ressecado (EMPHASIS)

Critério de inclusão:

1. O paciente está disposto, apto e mentalmente competente para fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer teste realizado para este protocolo de estudo, incluindo testes de triagem e avaliações que não são considerados parte dos cuidados de rotina do paciente.
2. Pacientes do sexo masculino e feminino, com idade entre 21 e 90 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado.
3. O paciente é capaz de cumprir as visitas agendadas, avaliações e outros procedimentos do estudo.

4. Paciente diagnosticado com CHC que foi submetido a uma ressecção curativa dentro de 4-12 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.

   • O tratamento multimodal não é permitido, por exemplo, ressecção e ablação
   • O tratamento combinado não é permitido.

5. O paciente tem CHC clinicamente E histologicamente comprovado após ressecção hepática, conforme descrito abaixo:

   • Os pacientes devem ter confirmação histológica documentada de margens cirúrgicas negativas (R0), documentadas em um relatório de patologia (pacientes com margens de ressecção microscopicamente positivas [R1] ou grosseiramente positivas [R2] ou margens desconhecidas serão excluídos do estudo).
   • Os pacientes devem ter o status livre de doença documentado dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 por um exame físico completo, imagens radiográficas e patologia (somente ressecção), sem evidência subsequente de doença residual ou recorrente antes do Dia 1 do Ciclo 1 . Um conjunto completo de imagens radiográficas iniciais (pós-procedimento curativo) e o relatório que as acompanha devem estar disponíveis antes do Dia 1 do Ciclo 1.
6. O paciente tem ausência de invasão macrovascular importante (vascular grosseira) da veia porta (Vp3 ou Vp4) ou qualquer grau de invasão macrovascular na veia hepática ou na veia cava inferior.
7. O paciente tem ausência de disseminação extra-hepática, conforme confirmado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética do tórax, abdômen, pelve e cabeça antes e após o procedimento curativo. Se a varredura da cabeça não foi realizada antes do procedimento curativo, ela deve ser realizada após o procedimento curativo.
8. O paciente tem uma recuperação completa da ressecção cirúrgica dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.

9. O paciente tem alto risco de recorrência de CHC após a ressecção, conforme definido na Tabela 1:

   • Até três tumores, com o maior tumor > 5 cm independente da invasão vascular (invasão microvascular ou invasão macrovascular menor da veia porta da veia porta - Vp1/Vp2), ou diferenciação tumoral deficiente (Grau 3 ou 4)
   • Até três tumores, com maior tumor > 5cm com invasão vascular (invasão microvascular ou invasão macrovascular menor da veia porta da veia porta - Vp1/Vp2) e/ou diferenciação tumoral pobre (Grau 3 ou 4)
   • Quatro ou mais tumores, com o maior tumor < 5 cm, independentemente da invasão microvascular (invasão microvascular ou invasão macrovascular menor da veia porta da veia porta - Vp1/Vp2) ou baixa diferenciação tumoral (Grau 3 ou 4)
   • Caso a patologia e o relatório radiológico do procedimento pré-curativo sejam discordantes em relação ao tamanho e número do tumor, a modalidade que demonstra o maior tamanho e número de tumor deve ser usada para determinar características de alto risco. Os achados patológicos devem ser usados ​​para avaliar a invasão microvascular e/ou diferenciação deficiente do tumor. Se a invasão macrovascular de Vp1 ou Vp2 for detectada na tomografia computadorizada/ressonância magnética pré-operatória ou no relatório de patologia, isso deve ser uma característica de alto risco

10. O paciente tem amostras de tecido tumoral de linha de base que atendem aos seguintes critérios:

    • Boa qualidade de DNA/RNA (consulte o Protocolo de Coleta de Bioamostras)
    • Alta viabilidade do tumor (Consulte o Protocolo de Coleta de Bioamostras)
11. Sabe-se que o paciente é negativo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

12. Paciente com status virológico documentado de hepatite, confirmado por testes de triagem para HBV e HCV

    • Para pacientes com HBV ativo: HBV DNA < 500 UI/mL durante a triagem, início do tratamento anti-HBV pelo menos 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1 e disposição para continuar o tratamento anti-HBV durante o estudo (de acordo com o padrão local de atendimento ; por exemplo, entecavir)
    • Pacientes com HCV, com infecção resolvida (conforme evidenciado por anticorpo detectável) ou infecção crônica (conforme evidenciado por RNA do HCV detectável), são elegíveis
    • Para pacientes com HCV RNA detectável e para os quais o tratamento para HCV é considerado apropriado pelo investigador, o tratamento não deve começar antes de 6 meses após o procedimento curativo consistente com as diretrizes da AASLD
13. O paciente está disposto a receber uma esofagogastroduodenoscopia, antes da ressecção como parte da avaliação pré-procedimento ou após a ressecção, e avaliação e tratamento de varizes de todos os tamanhos de acordo com o padrão local de atendimento antes do Dia 1 do Ciclo 1.
14. O paciente está disposto a receber um eletrocardiograma, antes da ressecção como parte da avaliação pré-procedimento ou após a ressecção, antes do Dia 1 do Ciclo 1.
15. Paciente com Child-Pugh A (até 6 pontos) sem ascite clínica antes da cirurgia
16. Paciente com status de desempenho ECOG 0-1.

17. O paciente tem funções hematológicas, renais e hepáticas adequadas, definidas pelos seguintes resultados de exames laboratoriais, obtidos até 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1, a menos que especificado de outra forma:

    • AST, ALT e ALP ≤ 5 × LSN
    • Bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN
    • Albumina ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
    • Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L (75.000/µL) sem transfusão
    • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • CAN ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 2 × LSN
    • Tira reagente de urina para proteinúria < 2 + (dentro de 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1) Os pacientes que descobriram ter ≥ 2 + proteinúria na análise de urina com tira reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas (ou um método alternativo, como proteína:creatinina proporção, por orientação local) e deve demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.
18. Estima-se que o paciente tenha uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses sem nenhum tratamento ativo.
19. O paciente é considerado adequado para o tratamento de protocolo conforme determinado pela avaliação clínica realizada pelo investigador do centro.
20. (Para pacientes do sexo feminino) A paciente está na pós-menopausa ou, se na pré-menopausa, deve ter um teste de gravidez negativo e concordar em usar duas formas de contracepção se sexualmente ativa durante o período de tratamento, por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe e 6 meses após a última dose de bevacizumabe.
21. (Para pacientes do sexo masculino) O paciente é cirurgicamente estéril, ou se sexualmente ativo e tem uma parceira na pré-menopausa, deve usar uma forma aceitável de contracepção durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de bevacizumabe.

Critério de exclusão:

1. O paciente é incapaz de fornecer consentimento informado ou recusar a coleta de sangue.
2. Sabe-se que o paciente tem CHC fibrolamelar, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
3. O paciente tem evidência de doença residual, recorrente ou metastática antes do início do tratamento.
4. O paciente apresenta ascite clinicamente significativa ou qualquer outro sinal clínico de insuficiência hepática no exame físico no momento da inscrição.
5. O paciente tem história de encefalopatia hepática.
6. O paciente teve um evento hemorrágico devido a varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta antes do Dia 1 do Ciclo 1.

7. O paciente tem história ou doença autoimune ativa ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

   • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

   • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

     • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
     • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
     • Não há ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requeiram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos 12 meses anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.
8. O paciente tem história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax na triagem.
9. O paciente tem doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do Dia 1 do Ciclo 1, arritmia instável ou angina instável
10. O paciente tem história de malignidade diferente de CHC dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de sobrevida global [OS] em 5 anos > 90%), como tratamento adequado carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma cutâneo não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
11. Paciente tem tuberculose ativa na triagem
12. O paciente teve uma infecção grave dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que, na opinião do investigador, poderia afetar o paciente segurança

13. O paciente recebeu tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1

    • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

14. O paciente tem células-tronco alogênicas anteriores ou transplante de órgão sólido
15. Paciente está em lista de espera para transplante de fígado
16. O paciente tem qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindica o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento

17. O paciente tem uma co-infecção com HBV e HCV ou infecção viral por Hepatite D

    • Pacientes com histórico de infecção por HCV, mas que são negativos para RNA de HCV por reação em cadeia da polimerase, serão considerados negativos para infecção por HCV.

18. O paciente apresenta hipercalcemia não controlada ou sintomática clinicamente significativa (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
19. O paciente tem histórico de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
20. O paciente tem hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente das formulações de atezolizumabe ou bevacizumabe

21. O paciente recebeu qualquer tratamento para CHC antes da ressecção, incluindo ressecção hepática anterior, terapia sistêmica (incluindo agentes em investigação) e terapia locorregional (por exemplo, RFA, TACE, SIRT), radioterapia, imunoterapia, quimioterapia ou quimioterapia neoadjuvante além da cirurgia planejada. No entanto, o paciente que recebeu ressecção de CHC anterior há mais de 5 anos é considerado como tendo um tumor hepático de novo e, portanto, pode ser incluído.

    • O uso prévio de terapias fitoterápicas ou medicamentos tradicionais chineses com atividade anticâncer incluída no rótulo é permitido, mas essas terapias devem ser descontinuadas pelo menos 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1 e são proibidas durante o estudo.
    • A embolização da veia porta usada para aumentar o remanescente hepático funcional antes da cirurgia é permitida.
22. O paciente recebeu ou planeja receber tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
23. O paciente recebeu tratamento anterior com terapia experimental dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1
24. O paciente tem tratamento anterior com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
25. O paciente recebeu tratamento anterior com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do Dia 1 do Ciclo 1

26. O paciente recebeu tratamento anterior com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral-α [TNF-α]) dentro de 2 semanas antes do Dia 1 de Ciclo 1, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda em baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis.
    • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.

27. O paciente tem hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] > 150 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg), com base em uma média de pelo menos três leituras de PA em duas ou mais sessões

    • A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.

28. Paciente tem história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
29. O paciente tem doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Ciclo 1
30. O paciente tem histórico de hemoptise (≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1 do Ciclo 1
31. O paciente tem evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
32. O paciente está fazendo uso atual ou recente (dentro de 10 dias do Dia 1 do Ciclo 1) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento atual ou recente com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol

33. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1) de anticoagulantes orais ou parenterais de dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos)

    • A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 × LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais (de acordo com os padrões institucionais) dentro de 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
    • O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (LWMH; ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido. No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretos, como dabigatrana (Pradaxa®) e rivaroxabana (Xarelto®), não é recomendado devido ao risco de sangramento. Os benefícios e os riscos devem ser avaliados e deve-se ter cuidado com o uso de anticoagulantes orais diretos. O investigador deve considerar a mudança para outros anticoagulantes aprovados devido ao risco de sangramento gastrointestinal superior em pacientes com CHC.
34. O paciente recebeu uma biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 3 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1
35. O paciente tem história de fístula GI, perfuração GI ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1
36. O paciente tem evidência de ar livre abdominal que não é explicado por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
37. O paciente tem uma ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
38. O paciente está recebendo ou planeja receber um grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo
39. O paciente tem um histórico de processo inflamatório intra-abdominal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Ciclo 1, incluindo, entre outros, úlcera péptica, diverticulite ou colite

40. Paciente faz tratamento diário crônico com anti-inflamatório não esteroide (AINE)

    • O uso ocasional de AINEs para o alívio sintomático de condições médicas, como dor de cabeça ou febre, é permitido.
    • O uso crônico de aspirina em baixa dose (< 325 mg/dia) é permitido.

41. (Para pacientes do sexo feminino) A paciente está grávida ou amamentando, ou pretende engravidar durante o estudo ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe ou dentro de 6 meses após a dose final de bevacizumabe

    • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.