Mély, multi-omikus fenotipizálás az adjuváns Atezolizumab Plus bevacizumab válasz, rezisztencia és kiújulás előrejelzésére reszekált hepatocelluláris karcinómában (EMPHASIS)

Bevételi kritériumok:

1. A páciens hajlandó, képes és mentálisan kompetens írásos beleegyezését adni a jelen vizsgálati protokoll alapján végzett bármely vizsgálat előtt, beleértve a szűrővizsgálatokat és értékeléseket, amelyek nem tekinthetők a páciens rutinszerű ellátásának.
2. Férfi és nőbetegek, 21 és 90 év közöttiek a beleegyező nyilatkozat aláírásakor.
3. A beteg képes megfelelni a tervezett viziteknek, értékeléseknek és egyéb vizsgálati eljárásoknak.

4. HCC-vel diagnosztizált beteg, aki az 1. ciklus 1. napját megelőző 4-12 héten belül gyógyító reszekción esett át.

   • A multimodalitású kezelés nem megengedett, például reszekció és abláció
   • A kombinált kezelés nem megengedett.

5. A beteg klinikailag és szövettanilag igazolt HCC-vel rendelkezik a májreszekciót követően, az alábbiak szerint:

   • A betegeknek dokumentált szövettani igazolással kell rendelkezniük a negatív műtéti szegélyekről (R0), amelyet a patológiai jelentés dokumentál (a mikroszkóposan pozitív [R1] vagy erősen pozitív [R2] reszekciós szélekkel vagy ismeretlen szegéllyel rendelkező betegeket kizárják a vizsgálatból).
   • A betegeknek az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül teljes fizikális vizsgálattal, röntgenfelvételekkel és patológiával (csak reszekcióval) dokumentáltnak kell lenniük a betegségtől mentes státusznak, anélkül, hogy az 1. ciklus 1. napja előtt maradandó vagy visszatérő betegségre utaló jelek nem lennének. . Az 1. ciklus 1. napja előtt rendelkezésre kell állnia az alapállapotú (poszt-kuratív eljárás) radiográfiai felvételeknek és a kísérő jelentésnek.
6. A betegnél nincs jelentősebb makrovaszkuláris (bruttó vaszkuláris) invázió a portális vénában (Vp3 vagy Vp4), vagy bármilyen fokú makrovaszkuláris invázió a májvénában vagy a vena cava inferiorában.
7. A páciensnél nincs extrahepatikus terjedés, amit a mellkas, a has, a medence és a fej CT vagy MRI vizsgálata igazolt a gyógyító eljárás előtt és után. Ha a fejvizsgálatot nem végezték el a gyógyító eljárás előtt, akkor ezt a gyógyító eljárás után kell elvégezni.
8. A páciens az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül teljesen felépült a műtéti reszekció után.

9. A betegnél nagy a kockázata a HCC kiújulásának a reszekciót követően, az 1. táblázatban meghatározottak szerint:

   • Legfeljebb három daganat, a legnagyobb daganat > 5 cm, függetlenül a vaszkuláris inváziótól (mikrovaszkuláris invázió vagy a portális véna kisebb makrovaszkuláris portális inváziója – Vp1/Vp2), vagy rossz tumordifferenciálódás (3. vagy 4. fokozat)
   • Legfeljebb három daganat, a legnagyobb daganat 5 cm-nél nagyobb vaszkuláris invázióval (mikrovaszkuláris invázió vagy a portális véna kisebb makrovaszkuláris portális inváziója - Vp1/Vp2) és/vagy rossz tumordifferenciálódás (3. vagy 4. fokozat)
   • Négy vagy több daganat, a legnagyobb daganat 5 cm-nél kisebb, függetlenül a mikrovaszkuláris inváziótól (mikrovaszkuláris invázió vagy a portális véna kisebb makrovaszkuláris portális inváziója - Vp1/Vp2) vagy rossz tumordifferenciálódástól (3. vagy 4. fokozat)
   • Abban az esetben, ha a patológia és az eljárás előtti radiológiai jelentés a tumor méretét és számát tekintve ellentmond, a nagy kockázatú jellemzők meghatározásához a legnagyobb tumorméretet és -számot mutató modalitást kell alkalmazni. A kóros leleteket fel kell használni a mikrovaszkuláris invázió és/vagy rossz tumordifferenciálódás értékelésére. Ha a Vp1 vagy Vp2 makrovaszkuláris invázióját észlelik akár a műtét előtti CT/MRI-vizsgálaton, akár a patológiai jelentésben, ez nagy kockázatú jelenség.

10. A páciensnek olyan tumorszövetmintái vannak, amelyek megfelelnek a következő kritériumoknak:

    • Jó DNS/RNS minőség (lásd Biosamples Collection Protocol)
    • Magas a tumor életképessége (lásd a Biosamples Collection Protocol-t)
11. A páciensről ismert, hogy negatív a humán immunhiány vírusra (HIV).

12. Dokumentált hepatitis virológiai státuszú beteg, amelyet a HBV és HCV szűrési tesztek igazoltak

    • Aktív HBV-ben szenvedő betegek esetében: HBV DNS < 500 NE/ml a szűrés során, az anti-HBV kezelés megkezdése legalább 14 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt, és hajlandóság az anti-HBV kezelés folytatására a vizsgálat alatt (a helyi kezelési standard szerint). pl. entekavir)
    • Azok a HCV-betegek, akiknek a fertőzése megszűnt (amit kimutatható antitest igazol) vagy krónikus fertőzés (amit kimutatható HCV RNS igazol), jogosultak
    • Azoknál a betegeknél, akiknél kimutatható a HCV RNS, és akiknél a HCV-kezelést a vizsgáló megfelelőnek ítéli, a kezelést legkorábban az AASLD irányelveinek megfelelő gyógyító eljárást követő 6 hónap elteltével kell elkezdeni.
13. A beteg hajlandó esophagogastroduodenoscopia elvégzésére, akár a műtét előtti feldolgozás részeként, akár a reszekciót követően, valamint a helyi ápolási standardok szerint bármilyen méretű varix értékelésére és kezelésére az 1. ciklus 1. napja előtt.
14. A beteg hajlandó elektrokardiogramot kapni, akár a műtét előtti feldolgozás részeként történő reszekció előtt, akár a reszekciót követően, az 1. ciklus 1. napja előtt.
15. Child-Pugh A betegségben szenvedő beteg (legfeljebb 6 pont), klinikai ascites nélkül a műtét előtt
16. 0-1 ECOG teljesítménystátuszú beteg.

17. A beteg megfelelő hematológiai, vese- és májfunkcióval rendelkezik, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket az 1. ciklus 1. napját megelőző 7 napon belül kaptak, hacsak nincs másképp meghatározva:

    • AST, ALT és ALP ≤ 5 × ULN
    • Szérum bilirubin ≤ 3 × ULN
    • Albumin ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva)
    • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) A betegek transzfúzióban részesíthetők, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak.
    • Thrombocytaszám ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) transzfúzió nélkül
    • Limfocitaszám ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
    • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél: INR vagy aPTT ≤ 2 × ULN
    • Vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 2+ (az 1. ciklus 1. napja előtt 7 napon belül) Azoknál a betegeknél, akiknél a mérőpálcás vizeletvizsgálat során 2+ feletti proteinuriát fedeztek fel, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni (vagy alternatív módszerrel, például protein:kreatinin vizsgálattal) arány, helyi útmutatás szerint), és < 1 g fehérjét kell kimutatnia 24 óra alatt.
18. A páciens várható élettartama aktív kezelés nélkül legalább 3 hónap.
19. A beteg a helyszíni vizsgálatot végző személy által végzett klinikai értékelés alapján a protokoll szerinti kezelésre alkalmas.
20. (Nőbetegeknél) A páciens vagy posztmenopauzában van, vagy ha premenopauzában van, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie, és bele kell egyeznie a kétféle fogamzásgátlás alkalmazásába, ha szexuálisan aktív a kezelési időszak alatt, legalább 5 hónapig az atezolizumab utolsó adagja után és 6 hónapig. a bevacizumab utolsó adagja után.
21. (Férfi betegeknél) A beteg műtétileg steril, vagy ha szexuálisan aktív, és premenopauzális női partnere van, a kezelés ideje alatt és a bevacizumab utolsó adagja után 6 hónapig elfogadható fogamzásgátlást kell alkalmaznia.

Kizárási kritériumok:

1. A beteg nem tud tájékozott beleegyezését adni, vagy nem tagadhatja meg a vérvételt.
2. A páciensről ismert, hogy fibrolamelláris HCC-je, szarkomatoid HCC-je vagy vegyes cholangiocarcinomája és HCC-je van.
3. A betegnél a kezelés megkezdése előtt reziduális, visszatérő vagy metasztatikus betegségre utaló jelek vannak.
4. A betegnél klinikailag jelentős ascites vagy a májelégtelenség bármely más klinikai tünete van a felvételkor végzett fizikális vizsgálat alapján.
5. A beteg anamnézisében hepatikus encephalopathia szerepel.
6. A páciensnek vérzése van a kezeletlen vagy nem teljesen kezelt nyelőcső- és/vagy gyomorvarix miatt az 1. ciklus 1. napja előtt.

7. A betegnek aktív autoimmun betegsége vagy immunhiánya van, vagy a kórtörténetében szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain- Barré-szindróma vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

   • Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
   • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

   • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

     • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie.
     • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.
     • Az 1. ciklus 1. napját megelőző 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
8. A páciens anamnézisében idiopátiás tüdőfibrózis szerepel, szervezett tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy a szűréskor végzett mellkasi CT-vizsgálaton aktív tüdőgyulladás jele van.
9. A betegnek az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 hónapon belül jelentős szív- és érrendszeri betegsége van (például New York Heart Association II. vagy annál nagyobb osztályú szívbetegsége, szívinfarktusa vagy cerebrovaszkuláris balesete), instabil aritmiája vagy instabil angina
10. A beteg anamnézisében a HCC-n kívüli rosszindulatú daganat szerepel a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves teljes túlélés [OS] aránya > 90%), például megfelelően kezelték. méhnyak in situ carcinoma, nem melanóma bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma vagy I. stádiumú méhrák.
11. A betegnek aktív tuberkulózisa van a szűréskor
12. A betegnek súlyos fertőzése van az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést, vagy bármilyen olyan aktív fertőzést, amely a vizsgáló véleménye szerint hatással lehet a betegre. biztonság

13. A beteg terápiás orális vagy iv. antibiotikum kezelésben részesült az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül

    • Profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak a vizsgálatra.

14. A beteg korábban allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésen esett át
15. A beteg májátültetésre várólistán van
16. A betegnek bármilyen más betegsége, anyagcserezavara, fizikális vizsgálati lelete vagy klinikai laboratóriumi lelete van, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.

17. A beteg HBV és HCV vagy Hepatitis D vírusfertőzésben szenved

    • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében HCV fertőzés szerepel, de polimeráz láncreakció miatt HCV RNS-re negatívak, HCV fertőzésre negatívnak minősülnek.

18. A beteg klinikailag jelentős, nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémiában szenved (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
19. A beteg anamnézisében súlyos allergiás anafilaxiás reakció szerepel kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
20. A páciens ismerten túlérzékeny a kínai hörcsög petefészek sejtjeinek termékeivel vagy az atezolizumab vagy bevacizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.

21. A páciens a reszekció előtt bármilyen kezelést kapott HCC miatt, beleértve a korábbi májreszekciót, szisztémás terápiát (beleértve a vizsgált szereket is) és lokoregionális terápiát (pl. RFA, TACE, SIRT), sugárterápia, immunterápia, kemoterápia vagy a tervezett műtéttől eltérő neoadjuváns kemoterápia. Azonban az a beteg, akinél több mint 5 éve HCC-reszekción esett át, de-novo májdaganatnak tekintendő, ezért beszámítható.

    • A címkén feltüntetett gyógynövényterápiák vagy hagyományos kínai rákellenes hatású gyógyszerek előzetes használata megengedett, de az ilyen terápiákat az 1. ciklus 1. napja előtt legalább 7 nappal meg kell szakítani, és tilos a vizsgálat ideje alatt.
    • A műtét előtt a funkcionális májmaradvány növelésére szolgáló portális véna embolizáció megengedett.
22. A beteg az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül élő, legyengített vakcinával történő kezelésben részesült vagy azt tervezi, vagy az atezolizumab-kezelés során vagy az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül várhatóan ilyen vakcinára lesz szükség.
23. A páciens az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül vizsgálati kezelésben részesült
24. A beteget korábban CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokkoló terápiákkal kezelték, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
25. A beteg előzetesen szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin-2-t) kezelt 4 héten belül vagy 5 gyógyszer eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb) az 1. ciklus 1. napja előtt

26. A beteg előzetesen szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben részesült (beleértve, de nem kizárólagosan kortikoszteroidokkal, ciklofoszfamiddal, azatioprinnal, metotrexáttal, talidomiddal és daganatellenes nekrózis faktor-α [TNF-α] szerekkel) az 1. napot megelőző 2 héten belül. 1. ciklus, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

    • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. kontrasztallergia esetén 48 órás kortikoszteroid kezelést kaptak).
    • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.

27. A betegnek nem megfelelően kontrollált artériás hipertóniája van (a szisztolés vérnyomás [BP] > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm), a két vagy több alkalom során mért átlagos vérnyomás alapján.

    • Ezen paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.

28. A beteg kórtörténetében hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia szerepel
29. A betegnek jelentős érbetegsége van (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban perifériás artériás trombózis) az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 hónapon belül
30. A beteg anamnézisében hemoptysis (≥ 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) szerepel az 1. ciklus 1. napját megelőző 1 hónapon belül
31. A betegnél vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia van (terápiás véralvadásgátló hiányában)
32. A beteg jelenleg vagy a közelmúltban (az 1. ciklus 1. napjától számított 10 napon belül) aszpirint szed (> 325 mg/nap), vagy jelenleg vagy nemrégiben dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és cilostazollal kezel

33. Teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek jelenlegi vagy közelmúltbeli (az 1. ciklus 1. napja előtti 10 napon belüli) terápiás (nem profilaktikus) alkalmazása

    • Profilaktikus véralvadásgátló a vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében megengedett, feltéve, hogy az ágens aktivitása INR < 1,5 × ULN-t eredményez, és az aPTT a normál határokon belül van (az intézményi szabványok szerint) az 1. ciklus 1. napját megelőző 14 napon belül.
    • Kis molekulatömegű heparin (LWMH; azaz 40 mg/nap enoxaparin) profilaktikus alkalmazása megengedett. Mindazonáltal a közvetlen orális antikoaguláns terápiák, például a dabigatrán (Pradaxa®) és a rivaroxaban (Xarelto®) alkalmazása nem javasolt a vérzésveszély miatt. Fel kell mérni az előnyöket és a kockázatokat, és óvatosan kell eljárni a közvetlen orális antikoagulánsok alkalmazásakor. A vizsgálónak fontolóra kell vennie más jóváhagyott antikoagulánsra való átállást a felső GI-vérzés kockázata miatt HCC-ben szenvedő betegeknél.
34. A beteg magbiopsziát vagy más kisebb sebészeti beavatkozást kapott, kivéve az érrendszeri eszköz elhelyezését az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 napon belül.
35. A beteg anamnézisében GI-sipoly, GI-perforáció vagy intraabdominalis tályog szerepel az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 hónapon belül
36. A betegnél a hasüreg szabad levegője van, ami nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli műtéti eljárással
37. A betegnek súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő sebe, aktív fekélye vagy kezeletlen csonttörése van
38. A páciens az 1. ciklus 1. napja előtt 4 héten belül jelentős sebészeti beavatkozást kap, vagy azt tervezi, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség.
39. A páciens anamnézisében klinikailag jelentős intraabdominális gyulladásos folyamat szerepel az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan, peptikus fekélybetegséget, divertikulitist vagy vastagbélgyulladást

40. A beteg krónikus napi kezelés alatt áll nem szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (NSAID)

    • Az NSAID-ok alkalmankénti alkalmazása olyan egészségügyi állapotok tüneti enyhítésére megengedett, mint a fejfájás vagy láz.
    • Kis dózisú aszpirin (<325 mg/nap) tartós alkalmazása megengedett.

41. (Női betegeknél) A beteg terhes, szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálat alatt, vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül, vagy a bevacizumab utolsó adagját követő 6 hónapon belül.

    • A fogamzóképes nőknél az 1. ciklus 1. napja előtt 14 napon belül negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérnie.