Глубокое мультиомное фенотипирование для прогнозирования ответа, резистентности и рецидива к адъюванту атезолизумаб плюс бевацизумаб при резецированной гепатоцеллюлярной карциноме (EMPHASIS)

Критерии включения:

1. Пациент желает, способен и психически дееспособен предоставить письменное информированное согласие до любого тестирования, проводимого для данного протокола исследования, включая скрининговые тесты и оценки, которые не считаются частью обычного ухода за пациентом.
2. Пациенты мужского и женского пола в возрасте от 21 до 90 лет на момент подписания формы информированного согласия.
3. Пациент может соблюдать запланированные визиты, оценки и другие процедуры исследования.

4. Пациент с диагнозом ГЦР, перенесший лечебную резекцию в течение 4-12 недель до 1-го дня цикла 1.

   • Комбинированное лечение, например, резекция и абляция, не допускается.
   • Комбинированное лечение не допускается.

5. У пациента клинически и гистологически доказан ГЦК после резекции печени, как описано ниже:

   • Пациенты должны иметь задокументированное гистологическое подтверждение отрицательных хирургических краев (R0), которое задокументировано в патологоанатомическом отчете (пациенты с микроскопически положительными [R1] или грубо положительными [R2] краями резекции или неизвестными краями будут исключены из исследования).
   • Статус отсутствия заболевания у пациентов должен быть задокументирован в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1 посредством полного медицинского осмотра, рентгенографических изображений и патологии (только резекция), без последующих признаков остаточного или рецидивирующего заболевания до 1-го дня цикла 1. . Полный набор исходных (после лечебной процедуры) рентгенографических изображений и сопроводительный отчет должны быть доступны до 1-го дня 1-го цикла.
6. У пациента отсутствует крупная макроваскулярная инвазия в воротную вену (Vp3 или Vp4) или любая степень макроваскулярной инвазии в печеночную вену или нижнюю полую вену.
7. У пациента отсутствует внепеченочное распространение, что подтверждается КТ или МРТ грудной клетки, брюшной полости, таза и головы до и после лечебной процедуры. Если сканирование головы не проводилось до лечебной процедуры, его необходимо выполнить после лечебной процедуры.
8. Пациент полностью восстанавливается после хирургической резекции в течение 4 недель до 1-го дня 1-го цикла.

9. Пациент имеет высокий риск рецидива ГЦР после резекции, как указано в таблице 1:

   • До трех опухолей, с самой большой опухолью > 5 см, независимо от сосудистой инвазии (микроваскулярная инвазия или небольшая макроваскулярная инвазия воротной вены в воротную вену — Vp1/Vp2) или плохая дифференцировка опухоли (степень 3 или 4)
   • До трех опухолей с самой большой опухолью > 5 см с сосудистой инвазией (микроваскулярная инвазия или небольшая макроваскулярная инвазия воротной вены в воротную вену — Vp1/Vp2) и/или плохой дифференцировкой опухоли (степень 3 или 4)
   • Четыре или более опухолей с самой большой опухолью < 5 см независимо от микрососудистой инвазии (микроваскулярная инвазия или небольшая макроваскулярная инвазия воротной вены в воротную вену — Vp1/Vp2) или плохой дифференцировки опухоли (степень 3 или 4)
   • В случае, если патология и рентгенологический отчет о предлечебной процедуре расходятся в отношении размера и количества опухоли, для определения признаков высокого риска следует использовать модальность, демонстрирующую наибольший размер и количество опухоли. Патологические данные следует использовать для оценки микрососудистой инвазии и/или плохой дифференцировки опухоли. Если макроваскулярная инвазия Vp1 или Vp2 обнаружена либо на предоперационной КТ/МРТ, либо в отчете о патологии, это должно быть признаком высокого риска.

10. У пациента исходные образцы опухолевой ткани соответствуют следующим критериям:

    • Хорошее качество ДНК/РНК (см. Протокол сбора биообразцов)
    • Высокая жизнеспособность опухоли (см. Протокол сбора биообразцов)
11. Известно, что у пациента отрицательный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

12. Пациент с документально подтвержденным вирусологическим статусом гепатита, подтвержденным скрининговыми тестами на ВГВ и ВГС.

    • Для пациентов с активным ВГВ: уровень ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл во время скрининга, начало лечения против ВГВ не менее чем за 14 дней до 1-го дня цикла 1 и готовность продолжать лечение против ВГВ во время исследования (в соответствии с местными стандартами лечения). ; например, энтекавир)
    • Пациенты с ВГС, либо с разрешившейся инфекцией (о чем свидетельствуют определяемые антитела), либо с хронической инфекцией (о чем свидетельствует определяемая РНК ВГС), имеют право на участие.
    • Для пациентов с обнаруживаемой РНК ВГС, для которых лечение ВГС по мнению исследователя целесообразно, лечение следует начинать не ранее, чем через 6 месяцев после лечебной процедуры в соответствии с рекомендациями AASLD.
13. Пациент готов пройти эзофагогастродуоденоскопию либо перед резекцией в рамках предоперационного обследования, либо после резекции, а также оценку и лечение варикозно-расширенных вен всех размеров в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до 1-го дня цикла 1.
14. Пациент желает получить электрокардиограмму либо перед резекцией в рамках подготовки к процедуре, либо после резекции до 1-го дня цикла 1.
15. Пациент с классом А по Чайлд-Пью (до 6 баллов) без клинического асцита до операции
16. Пациент с рабочим статусом ECOG 0-1.

17. Пациент имеет адекватную гематологическую, почечную и печеночную функцию, определяемую следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 7 дней до 1-го дня цикла 1, если не указано иное:

    • АСТ, АЛТ и ЩФ ≤ 5 × ВГН
    • Билирубин сыворотки ≤ 3 × ВГН
    • Альбумин ≥ 28 г/л (2,8 г/дл)
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
    • Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл) Пациентам, отвечающим этому критерию, могут быть сделаны переливания крови.
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л (75 000/мкл) без переливания
    • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 109/л (500/мкл)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
    • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 2 × ВГН
    • Тест-полоска мочи на протеинурию < 2+ (в течение 7 дней до 1-го дня цикла 1) Пациенты, у которых в исходном анализе мочи с индикаторной полоской обнаружена протеинурия ≥ 2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи (или альтернативный метод, такой как белок: креатинин). соотношение, в соответствии с местными рекомендациями) и должны демонстрировать < 1 г белка в течение 24 часов.
18. Ожидаемая продолжительность жизни пациента составляет не менее 3 месяцев без какого-либо активного лечения.
19. Пациент считается подходящим для лечения по протоколу на основании клинической оценки, проведенной исследователем на месте.
20. (Для женщин) Пациентка находится либо в постменопаузе, либо в пременопаузе, должна иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование двух форм контрацепции, если она ведет половую жизнь в период лечения, в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев. после последней дозы бевацизумаба.
21. (Для пациентов мужского пола) Пациент хирургически бесплоден или, если он ведет активную половую жизнь и имеет партнершу в пременопаузе, должен использовать приемлемую форму контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба.

Критерий исключения:

1. Пациент не может дать информированное согласие или отказаться от забора крови.
2. Известно, что у пациента фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
3. У пациента есть признаки остаточного, рецидивирующего или метастатического заболевания до начала лечения.
4. У пациента есть клинически значимый асцит или любые другие клинические признаки печеночной недостаточности при физикальном обследовании во время включения.
5. У больного в анамнезе печеночная энцефалопатия.
6. У пациента возникло кровотечение из-за невылеченного или не полностью вылеченного варикозного расширения вен пищевода и/или желудка до 1-го дня цикла 1.

7. У пациента есть активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена- Синдром Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

   • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

   • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

     • Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела.
     • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
     • В течение 12 месяцев до 1-го дня цикла 1 острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами, не наблюдалось.
8. У пациента в анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита на КТ грудной клетки при скрининге.
9. У пациента имеется серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до 1-го дня цикла 1, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
10. Пациент имеет в анамнезе злокачественные новообразования, отличные от ГЦК, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя общая выживаемость [ОВ]> 90%), такие как адекватное лечение карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
11. У пациента активный туберкулез на момент скрининга
12. У пациента имеется тяжелая инфекция в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая, по мнению исследователя, может повлиять на пациента. безопасность

13. Пациент получил лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1.

    • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), подходят для участия в исследовании.

14. Пациенту ранее была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
15. Пациент находится в листе ожидания на трансплантацию печени
16. Наличие у пациента любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, которые противопоказывают применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.

17. У пациента коинфекция HBV и HCV или вирусная инфекция гепатита D.

    • Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе, но с отрицательным результатом полимеразной цепной реакции на РНК ВГС, будут считаться не инфицированными ВГС.

18. У пациента клинически значимая неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
19. У пациента в анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
20. Пациент имеет известную гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или к любому компоненту препаратов атезолизумаба или бевацизумаба.

21. Пациент получал какое-либо лечение ГЦР до резекции, включая предыдущую резекцию печени, системную терапию (включая исследуемые препараты) и местно-регионарную терапию (например, RFA, TACE, SIRT), лучевая терапия, иммунотерапия, химиотерапия или неоадъювантная химиотерапия, кроме запланированной операции. Тем не менее, считается, что у пациента, перенесшего предыдущую резекцию ГЦК более 5 лет назад, опухоль печени de novo, и поэтому он может быть включен.

    • Предварительное использование травяной терапии или традиционных китайских лекарств с противораковой активностью, включенных в этикетку, разрешено, но такие методы лечения должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до 1-го дня цикла 1 и запрещены во время исследования.
    • Эмболизация воротной вены, используемая для увеличения функционального остатка печени до операции, разрешена.
22. Пациент получил или планирует получить лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до 1-го дня 1-го цикла или предвидит потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
23. Пациент получал предварительное лечение исследуемой терапией в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1.
24. Пациент ранее лечился агонистами CD137 или блокировал иммунные контрольные точки, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
25. Пациент ранее получал лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до 1-го дня цикла 1.

26. Пациент ранее получал лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли-α [ФНО-α]) в течение 2 недель до 1-го дня лечения. Цикл 1 или ожидание потребности в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

    • Пациенты, получившие неотложные низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие.
    • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.

27. У пациента неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.), исходя из среднего значения не менее трех измерений АД за два или более сеансов.

    • Допускается антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.

28. У пациента в анамнезе гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.
29. У пациента имеется серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня цикла 1.
30. У пациента в анамнезе кровохарканье (≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до 1-го дня цикла 1.
31. У пациента имеются признаки геморрагического диатеза или значительной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
32. Пациент в настоящее время или недавно (в течение 10 дней после 1-го дня цикла 1) принимает аспирин (> 325 мг/день) или принимает текущее или недавнее лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.

33. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до 1-го дня цикла 1) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях

    • Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 × ВГН и АЧТВ находится в пределах нормы (согласно установленным стандартам) в течение 14 дней до 1-го дня 1-го цикла.
    • Допускается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (НМГГ, то есть эноксапарина 40 мг/сут). Однако применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®), не рекомендуется из-за риска кровотечения. Следует оценить преимущества и риски и соблюдать осторожность при использовании прямых пероральных антикоагулянтов. Исследователь должен рассмотреть вопрос о переходе на другие одобренные антикоагулянты из-за риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациентов с ГЦК.
34. Пациенту была проведена основная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 3 дней до 1-го дня цикла 1.
35. Пациент имеет в анамнезе желудочно-кишечный свищ, перфорацию ЖКТ или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до 1-го дня цикла 1.
36. У пациента есть признаки свободного воздуха в брюшной полости, что не объясняется парацентезом или недавним хирургическим вмешательством.
37. У пациента серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
38. Пациент получает или планирует провести серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1 или ожидает необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования.
39. У пациента в анамнезе клинически значимый внутрибрюшной воспалительный процесс в течение 6 месяцев до 1-го дня цикла 1, включая, помимо прочего, язвенную болезнь, дивертикулит или колит.

40. Пациент имеет хроническое ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

    • Время от времени допускается использование НПВП для симптоматического облегчения таких заболеваний, как головная боль или лихорадка.
    • Допускается постоянное использование низких доз аспирина (< 325 мг/день).

41. (Для женщин) Пациентка беременна или кормит грудью, или намеревается забеременеть во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба.

    • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до 1-го дня цикла 1.