Tiefgreifende Multi-Omics-Phänotypisierung zur Vorhersage von Ansprechen, Resistenz und Rezidiv auf adjuvantes Atezolizumab plus Bevacizumab bei reseziertem hepatozellulärem Karzinom (EMPHASIS)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist bereit, in der Lage und geistig kompetent, vor allen Tests, die für dieses Studienprotokoll durchgeführt werden, einschließlich Screening-Tests und Bewertungen, die nicht als Teil der Routineversorgung des Patienten gelten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männliche und weibliche Patienten im Alter von 21 bis 90 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
3. Der Patient ist in der Lage, geplante Besuche, Bewertungen und andere Studienverfahren einzuhalten.

4. Patienten mit diagnostiziertem HCC, die sich innerhalb von 4-12 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 einer kurativen Resektion unterzogen haben.

   • Eine multimodale Behandlung ist nicht zulässig, beispielsweise Resektion und Ablation
   • Eine Kombinationsbehandlung ist nicht zulässig.

5. Der Patient hat ein klinisch UND histologisch nachgewiesenes HCC nach einer Leberresektion, wie unten beschrieben:

   • Die Patienten müssen eine dokumentierte histologische Bestätigung negativer chirurgischer Ränder (R0) haben, die in einem Pathologiebericht dokumentiert ist (Patienten mit mikroskopisch positiven [R1] oder grob positiven [R2] Resektionsrändern oder unbekannten Rändern werden von der Studie ausgeschlossen).
   • Die Patienten müssen einen krankheitsfreien Status haben, der innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 durch eine vollständige körperliche Untersuchung, Röntgenbilder und Pathologie (nur Resektion) dokumentiert wurde, ohne nachfolgende Anzeichen einer verbleibenden oder wiederkehrenden Krankheit vor Tag 1 von Zyklus 1 . Vor Tag 1 von Zyklus 1 muss ein vollständiger Satz Röntgenbilder der Basislinie (postkuratives Verfahren) und ein Begleitbericht verfügbar sein.
6. Der Patient hat keine größere makrovaskuläre (makrovaskuläre) Invasion der Pfortader (Vp3 oder Vp4) oder irgendeine makrovaskuläre Invasion in der Lebervene oder der unteren Hohlvene.
7. Der Patient hat keine extrahepatische Ausbreitung, was durch CT- oder MRT-Scan von Brust, Bauch, Becken und Kopf vor und nach dem kurativen Eingriff bestätigt wurde. Wenn vor dem kurativen Eingriff kein Kopfscan durchgeführt wurde, muss dieser nach dem kurativen Eingriff durchgeführt werden.
8. Der Patient hat sich innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 vollständig von der chirurgischen Resektion erholt.

9. Der Patient hat ein hohes Risiko für ein HCC-Rezidiv nach der Resektion, wie in Tabelle 1 definiert:

   • Bis zu drei Tumoren, wobei der größte Tumor > 5 cm groß ist, unabhängig von einer Gefäßinvasion (mikrovaskuläre Invasion oder geringfügige makrovaskuläre Pfortaderinvasion der Pfortader – Vp1/Vp2) oder schlechter Tumordifferenzierung (Grad 3 oder 4)
   • Bis zu drei Tumoren, wobei der größte Tumor > 5 cm mit vaskulärer Invasion (mikrovaskuläre Invasion oder geringfügige makrovaskuläre Pfortader-Invasion der Pfortader – Vp1/Vp2) und/oder schlechter Tumordifferenzierung (Grad 3 oder 4)
   • Vier oder mehr Tumoren, mit größtem Tumor < 5 cm, unabhängig von mikrovaskulärer Invasion (mikrovaskuläre Invasion oder geringfügige makrovaskuläre Pfortaderinvasion der Pfortader – Vp1/Vp2) oder schlechter Tumordifferenzierung (Grad 3 oder 4)
   • Für den Fall, dass die Pathologie und der radiologische Bericht vor dem kurativen Eingriff hinsichtlich Tumorgröße und -anzahl nicht übereinstimmen, sollte die Modalität verwendet werden, die die größte Tumorgröße und -anzahl aufweist, um Merkmale mit hohem Risiko zu bestimmen. Pathologische Befunde sollten verwendet werden, um eine mikrovaskuläre Invasion und/oder eine schlechte Tumordifferenzierung zu beurteilen. Wenn eine makrovaskuläre Invasion von Vp1 oder Vp2 entweder im präoperativen CT/MRT-Scan oder im Pathologiebericht festgestellt wird, sollte dies ein Merkmal mit hohem Risiko sein

10. Der Patient hat zu Studienbeginn Tumorgewebeproben, die die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Gute DNA/RNA-Qualität (siehe Bioprobenentnahmeprotokoll)
    • Hohe Tumorlebensfähigkeit (siehe Bioprobenentnahmeprotokoll)
11. Der Patient ist bekanntermaßen negativ für das Human Immunodeficiency Virus (HIV).

12. Patient mit dokumentiertem virologischem Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-HBV- und HCV-Tests

    • Für Patienten mit aktivem HBV: HBV-DNA < 500 IE/ml während des Screenings, Beginn der Anti-HBV-Behandlung mindestens 14 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 und Bereitschaft, die Anti-HBV-Behandlung während der Studie fortzusetzen (gemäß lokalem Behandlungsstandard ; z. B. Entecavir)
    • Patienten mit HCV, entweder mit abgeklungener Infektion (wie durch nachweisbare Antikörper nachgewiesen) oder chronischer Infektion (wie durch nachweisbare HCV-RNA nachgewiesen), sind teilnahmeberechtigt
    • Bei Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA, bei denen eine HCV-Behandlung vom Prüfarzt als angemessen erachtet wird, sollte die Behandlung frühestens 6 Monate nach dem kurativen Verfahren gemäß den AASLD-Richtlinien beginnen
13. Der Patient ist bereit, eine Ösophagogastroduodenoskopie zu erhalten, entweder vor der Resektion als Teil der Aufarbeitung vor dem Eingriff oder nach der Resektion, sowie die Beurteilung und Behandlung von Varizen aller Größen gemäß dem lokalen Behandlungsstandard vor Tag 1 von Zyklus 1.
14. Der Patient ist bereit, ein Elektrokardiogramm zu erhalten, entweder vor der Resektion als Teil der Aufarbeitung vor dem Eingriff oder nach der Resektion vor Tag 1 von Zyklus 1.
15. Patient mit Child-Pugh A (bis zu 6 Punkten) ohne klinischen Aszites vor der Operation
16. Patient mit ECOG-Leistungsstatus 0-1.

17. Der Patient hat eine angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 erhalten wurden, sofern nicht anders angegeben:

    • AST, ALT und ALP ≤ 5 × ULN
    • Serumbilirubin ≤ 3 × ULN
    • Albumin ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
    • Hämoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l (75.000/µl) ohne Transfusion
    • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung
    • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT ≤ 2 × ULN
    • Urinteststäbchen bei Proteinurie < 2+ (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1) Bei Patienten, bei denen eine Proteinurie ≥ 2+ bei der Urinteststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden (oder eine alternative Methode wie Protein:Kreatinin -Verhältnis gemäß den örtlichen Richtlinien) und muss < 1 g Protein in 24 Stunden aufweisen.
18. Es wird geschätzt, dass der Patient ohne aktive Behandlung eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten hat.
19. Der Patient gilt als geeignet für die Protokollbehandlung, wie durch die klinische Bewertung durch den Prüfer des Standorts festgestellt.
20. (Für weibliche Patientinnen) Die Patientin ist entweder postmenopausal oder, falls prämenopausal, muss einen negativen Schwangerschaftstest haben und zustimmen, zwei Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn sie während des Behandlungszeitraums sexuell aktiv ist, für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis.
21. (Für männliche Patienten) Die Patientin ist chirurgisch steril oder wenn sie sexuell aktiv ist und eine prämenopausale Partnerin hat, muss sie während der Behandlungsphase und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient ist nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben oder die Blutentnahme abzulehnen.
2. Es ist bekannt, dass der Patient ein fibrolamelläres HCC, ein sarkomatoides HCC oder ein gemischtes Cholangiokarzinom und HCC hat.
3. Der Patient hat vor Beginn der Behandlung Anzeichen einer verbleibenden, wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankung.
4. Der Patient hat bei der körperlichen Untersuchung zum Zeitpunkt der Aufnahme klinisch signifikanten Aszites oder andere klinische Anzeichen von Leberversagen.
5. Der Patient hat eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie.
6. Der Patient hat ein Blutungsereignis aufgrund unbehandelter oder unvollständig behandelter Ösophagus- und/oder Magenvarizen vor Tag 1 von Zyklus 1.

7. Der Patient hat eine aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

   • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
   • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

   • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

     • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
     • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
     • Innerhalb der 12 Monate vor Tag 1 von Zyklus 1 treten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erfordern.
8. Der Patient hat eine Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Thorax-CT-Scan beim Screening.
9. Der Patient hat innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z
10. Der Patient hat innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening eine andere bösartige Erkrankung als HCC in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate [OS] > 90 %), z. B. angemessen behandelt Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Carcinoma in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
11. Der Patient hat beim Screening eine aktive Tuberkulose
12. Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine schwere Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes Auswirkungen auf den Patienten haben könnte Sicherheit

13. Der Patient wurde innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika behandelt

    • Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. um einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung vorzubeugen), sind für die Studie geeignet.

14. Der Patient hatte zuvor eine allogene Stammzellen- oder solide Organtransplantation
15. Der Patient steht auf der Warteliste für eine Lebertransplantation
16. Der Patient hat andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen können

17. Der Patient hat eine Koinfektion mit HBV und HCV oder eine Hepatitis-D-Virusinfektion

    • Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die jedoch in der Polymerase-Kettenreaktion HCV-RNA-negativ sind, werden als HCV-negativ betrachtet.

18. Der Patient hat eine klinisch signifikante unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
19. Der Patient hat in der Vorgeschichte schwere allergische anaphylaktische Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
20. Die Patientin hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierungen

21. Der Patient hat vor der Resektion eine HCC-Behandlung erhalten, einschließlich früherer Leberresektion, systemischer Therapie (einschließlich Prüfsubstanzen) und lokoregionärer Therapie (z. RFA, TACE, SIRT), Strahlentherapie, Immuntherapie, Chemotherapie oder neoadjuvante Chemotherapie außer der geplanten Operation. Patienten, die vor mehr als 5 Jahren eine vorherige HCC-Resektion erhalten haben, gelten jedoch als Patienten mit einem De-novo-Lebertumor und können daher eingeschlossen werden.

    • Die vorherige Anwendung von Kräutertherapien oder traditionellen chinesischen Arzneimitteln mit Anti-Krebs-Aktivität, die auf dem Etikett angegeben sind, ist erlaubt, aber solche Therapien müssen mindestens 7 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 abgesetzt werden und sind während der Studie verboten.
    • Pfortaderembolisation zur Erhöhung des funktionellen Leberrestes vor der Operation ist erlaubt.
22. Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten oder plant eine Behandlung mit einem solchen Impfstoff oder erwartet die Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Atezolizumab-Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
23. Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine Vorbehandlung mit einer Prüftherapie erhalten
24. Der Patient wurde zuvor mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien behandelt, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
25. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1 von Zyklus 1 erhalten

26. Der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 eine vorherige Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumornekrosefaktor-α [TNF-α]-Mittel) erhalten Zyklus 1 oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.

27. Der Patient hat eine unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [BD] > 150 mmHg und/oder diastolischer BD > 100 mmHg), basierend auf durchschnittlich mindestens drei Blutdruckmessungen bei zwei oder mehr Sitzungen

    • Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist erlaubt.

28. Der Patient hat eine Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie
29. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 eine signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose).
30. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 von Zyklus 1
31. Der Patient hat Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (in Ermangelung einer therapeutischen Antikoagulation)
32. Der Patient verwendet derzeit oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1) Aspirin (> 325 mg/Tag) oder wird derzeit oder kürzlich mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol behandelt

33. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken

    • Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 zu einem INR < 1,5 × ULN führt und die aPTT innerhalb der normalen Grenzen (gemäß institutionellen Standards) liegt.
    • Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (LWMH; d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt. Die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) wird jedoch aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen. Bei der Anwendung von direkten oralen Antikoagulanzien sind Nutzen und Risiken abzuwägen und Vorsicht geboten. Aufgrund des Risikos von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei Patienten mit HCC sollte der Prüfarzt einen Wechsel zu anderen zugelassenen Antikoagulanzien in Betracht ziehen.
34. Der Patient hat innerhalb von 3 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine Stanzbiopsie oder einen anderen kleineren chirurgischen Eingriff erhalten, ausgenommen die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts
35. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 eine Vorgeschichte von GI-Fistel, GI-Perforation oder intraabdominellem Abszess
36. Der Patient hat Anzeichen von abdominaler freier Luft, die nicht durch eine Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
37. Der Patient hat eine schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, ein aktives Geschwür oder einen unbehandelten Knochenbruch
38. Der Patient erhält oder plant einen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder erwartet die Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
39. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 einen klinisch signifikanten intraabdominalen Entzündungsprozess in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magengeschwüre, Divertikulitis oder Kolitis

40. Der Patient hat eine chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID)

    • Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt.
    • Die chronische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin (< 325 mg/Tag) ist erlaubt.

41. (Für Patientinnen) Die Patientin ist schwanger oder stillt oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Bevacizumab schwanger zu werden

    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.