Hluboké, multiomické fenotypování k predikci odpovědi, rezistence a recidivy na adjuvantní atezolizumab plus bevacizumab u resekovaného hepatocelulárního karcinomu (EMPHASIS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je ochoten, schopen a duševně způsobilý poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmkoli testováním provedeným pro tento protokol studie, včetně screeningových testů a hodnocení, které nejsou považovány za součást pacientovy rutinní péče.
2. Muži a ženy, věk 21 až 90 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
3. Pacient je schopen dodržovat plánované návštěvy, hodnocení a další studijní postupy.

4. Pacient s diagnózou HCC, který podstoupil kurativní resekci během 4-12 týdnů před 1. dnem cyklu 1.

   • Multimodalitní léčba není povolena, například resekce a ablace
   • Kombinovaná léčba není povolena.

5. Pacient má klinicky A histologicky prokázaný HCC po resekci jater, jak je popsáno níže:

   • Pacienti musí mít zdokumentované histologické potvrzení negativních chirurgických okrajů (R0), což je dokumentováno v patologické zprávě (pacienti s mikroskopicky pozitivními [R1] nebo výrazně pozitivními [R2] resekčními okraji nebo neznámými okraji budou ze studie vyloučeni).
   • Pacienti musí mít stav bez onemocnění zdokumentovaný během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1 kompletním fyzikálním vyšetřením, rentgenovými snímky a patologií (pouze resekce), bez následných známek reziduálního nebo rekurentního onemocnění před 1. dnem cyklu 1 . Před 1. dnem cyklu 1 musí být k dispozici kompletní soubor základních (poléčebných) rentgenových snímků a doprovodná zpráva.
6. Pacient nemá žádnou velkou makrovaskulární (hrubou vaskulární) invazi do portální žíly (Vp3 nebo Vp4) nebo jakýkoli stupeň makrovaskulární invaze do jaterní žíly nebo dolní duté žíly.
7. Pacient nemá žádné extrahepatální šíření, což bylo potvrzeno CT nebo MRI skenem hrudníku, břicha, pánve a hlavy před a po léčebném postupu. Pokud nebylo skenování hlavy provedeno před léčebným postupem, musí být provedeno po léčebném zákroku.
8. Pacient se plně zotaví z chirurgické resekce během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1.

9. Pacient má vysoké riziko recidivy HCC po resekci, jak je definováno v tabulce 1:

   • Až tři nádory, s největším nádorem > 5 cm bez ohledu na vaskulární invazi (mikrovaskulární invaze nebo malá makrovaskulární invaze portální žíly - Vp1/Vp2) nebo špatnou diferenciaci nádoru (3. nebo 4. stupeň)
   • Až tři nádory s největším nádorem > 5 cm s vaskulární invazí (mikrovaskulární invaze nebo menší makrovaskulární invaze portální žíly - Vp1/Vp2) a/nebo špatnou diferenciací nádoru (3. nebo 4. stupeň)
   • Čtyři nebo více nádorů s největším nádorem < 5 cm bez ohledu na mikrovaskulární invazi (mikrovaskulární invaze nebo malá makrovaskulární invaze portální žíly - Vp1/Vp2) nebo špatnou diferenciaci nádoru (3. nebo 4. stupeň)
   • V případě, že se patologická a radiologická zpráva před léčebným postupem neshodují s ohledem na velikost a počet nádoru, měla by být pro stanovení vysoce rizikových znaků použita metoda prokazující největší velikost a počet nádorů. Patologické nálezy by měly být použity k posouzení mikrovaskulární invaze a/nebo špatné diferenciace nádoru. Pokud je makrovaskulární invaze Vp1 nebo Vp2 detekována buď na předoperačním CT/MRI skenu nebo ve zprávě o patologii, mělo by se jednat o vysoce rizikovou funkci

10. Pacient má základní vzorky nádorové tkáně, které splňují následující kritéria:

    • Dobrá kvalita DNA/RNA (viz Protokol odběru biologických vzorků)
    • Vysoká životaschopnost nádoru (viz Protokol odběru biologických vzorků)
11. Je známo, že pacient je negativní na virus lidské imunodeficience (HIV).

12. Pacient s dokumentovaným virologickým stavem hepatitidy, potvrzený screeningovými testy HBV a HCV

    • Pro pacienty s aktivní HBV: HBV DNA < 500 IU/ml během screeningu, zahájení anti-HBV léčby alespoň 14 dní před 1. dnem cyklu 1 a ochota pokračovat v anti-HBV léčbě během studie (podle místního standardu péče ; např. entekavir)
    • Pacienti s HCV, buď s vyléčenou infekcí (prokázanou detekovatelnou protilátkou) nebo chronickou infekcí (prokázanou detekovatelnou HCV RNA), jsou způsobilí
    • U pacientů s detekovatelnou HCV RNA, u kterých zkoušející považuje léčbu HCV za vhodnou, by léčba neměla začít dříve než 6 měsíců po léčebném postupu v souladu s pokyny AASLD
13. Pacient je ochoten podstoupit esofagogastroduodenoskopii, buď před resekcí jako součást předprocedurálního zpracování nebo po resekci, a posouzení a léčbu varixů všech velikostí podle místní standardní péče před 1. dnem 1. cyklu.
14. Pacient je ochoten podstoupit elektrokardiogram, a to buď před resekcí jako součást předoperačního zpracování nebo po resekci, před 1. dnem 1. cyklu.
15. Pacient s Child-Pugh A (až 6 bodů) bez klinického ascitu před operací
16. Pacient s výkonnostním stavem ECOG 0-1.

17. Pacient má přiměřenou hematologickou, renální a jaterní funkci definovanou následujícími výsledky laboratorních testů získaných během 7 dnů před 1. dnem cyklu 1, pokud není uvedeno jinak:

    • AST, ALT a ALP ≤ 5 × ULN
    • Sérový bilirubin ≤ 3 × ULN
    • Albumin ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) Pacienti mohou dostat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium.
    • Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l (75 000/µl) bez transfuze
    • Počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 2 × ULN
    • Moč pro proteinurii < 2 + (během 7 dnů před 1. dnem cyklu 1) Pacienti, u kterých bylo na základě analýzy moči proužkem na začátku vyšetření močí ≥ 2 + proteinurie, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči (nebo alternativní metodu, jako je protein:kreatinin poměr podle místních směrnic) a musí vykazovat < 1 g bílkovin za 24 hodin.
18. Odhaduje se, že pacient má očekávanou délku života nejméně 3 měsíce bez jakékoli aktivní léčby.
19. Pacient je považován za vhodného pro protokolární léčbu, jak je stanoveno klinickým hodnocením provedeným zkoušejícím na místě.
20. (Pro pacientky) Pacientka je buď v postmenopauzálním stádiu, nebo, pokud je premenopauzální, musí mít negativní těhotenský test a musí souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce, pokud je sexuálně aktivní během léčebného období, alespoň 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu.
21. (Pro pacienty mužského pohlaví) Pacient je chirurgicky sterilní nebo pokud je sexuálně aktivní a má partnerku před menopauzou, musí během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu používat přijatelnou formu antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient není schopen poskytnout informovaný souhlas nebo odběr krve odmítnout.
2. Je známo, že pacient má fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
3. Před zahájením léčby má pacient známky reziduálního, recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
4. Pacient má klinicky významný ascites nebo jakékoli jiné klinické příznaky jaterního selhání při fyzikálním vyšetření v době zařazení.
5. Pacient má v anamnéze jaterní encefalopatii.
6. Pacient má krvácivou příhodu v důsledku neléčených nebo neúplně léčených jícnových a/nebo žaludečních varixů před 1. dnem cyklu 1.

7. Pacient má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain- Barré syndrom nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

   • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
   • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

   • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

     • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
     • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
     • Během 12 měsíců před 1. dnem cyklu 1 nedochází k akutním exacerbacím základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.
8. Pacient má v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonii (např. bronchiolitis obliterans), polékovou pneumonitidu nebo idiopatickou pneumonitidu nebo důkaz aktivní pneumonitidy na CT vyšetření hrudníku při screeningu.
9. Pacient má významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před dnem 1 cyklu 1, nestabilní arytmii nebo nestabilní anginu pectoris
10. Pacient měl v anamnéze jiné malignity než HCC během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. míra 5letého celkového přežití [OS] > 90 %), např. karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
11. Pacient má při screeningu aktivní tuberkulózu
12. Pacient má závažnou infekci během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1, včetně mimo jiné hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by podle názoru zkoušejícího mohla pacienta ovlivnit bezpečnost

13. Pacient byl léčen terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 1

    • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).

14. Pacient má předchozí transplantaci alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
15. Pacient je na čekací listině na transplantaci jater
16. Pacient má jakékoli jiné onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby

17. Pacient je současně infikován HBV a HCV nebo virovou infekcí hepatitidy D

    • Pacienti s infekcí HCV v anamnéze, kteří jsou však negativní na HCV RNA polymerázovou řetězovou reakcí, budou považováni za negativní na infekci HCV.

18. Pacient má klinicky významnou nekontrolovanou nebo symptomatickou hyperkalcémii (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
19. Pacient má v anamnéze závažné alergické anafylaktické reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
20. Pacientka má známou přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravků s atezolizumabem nebo bevacizumabem

21. Pacient před resekcí podstoupil jakoukoli léčbu HCC, včetně předchozí resekce jater, systémové terapie (včetně zkoumaných látek) a lokoregionální terapie (např. RFA, TACE, SIRT), radioterapie, imunoterapie, chemoterapie nebo neoadjuvantní chemoterapie jiná než plánovaná operace. Nicméně pacient, který podstoupil předchozí resekci HCC před více než 5 lety, je považován za pacienta s novotvarem jater, a proto může být zařazen.

    • Předchozí použití bylinných terapií nebo tradičních čínských léků s protirakovinnou aktivitou uvedenou na štítku je povoleno, ale takové terapie musí být přerušeny alespoň 7 dní před 1. dnem cyklu 1 a jsou během studie zakázány.
    • Embolizace portální žíly použitá ke zvýšení funkčního zbytku jater před operací je povolena.
22. Pacient dostal nebo plánuje dostat léčbu živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1, nebo očekává potřebu takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
23. Pacient dostal předchozí léčbu hodnocenou terapií během 4 týdnů před 1. dnem 1. cyklu
24. Pacient má předchozí léčbu agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
25. Pacient byl předtím léčen systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon a interleukin-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku (podle toho, co je delší) před 1. dnem cyklu 1

26. Pacient dostal předchozí léčbu systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru-α [TNF-α]) během 2 týdnů před 1. dnem Cyklus 1 nebo očekávání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

    • Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí.
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.

27. Pacient má nedostatečně kontrolovanou arteriální hypertenzi (definovanou jako systolický krevní tlak [TK] > 150 mmHg a/nebo diastolický TK > 100 mmHg), na základě průměru alespoň tří hodnot TK při dvou nebo více sezeních

    • Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.

28. Pacient má v anamnéze hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii
29. Pacient má významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávnou trombózu periferních tepen) během 6 měsíců před dnem 1 cyklu 1
30. Pacient měl v anamnéze hemoptýzu (≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před 1. dnem 1. cyklu
31. Pacient má známky krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
32. Pacient v současné době nebo nedávno (do 10 dnů ode dne 1 cyklu 1) užívá aspirin (> 325 mg/den) nebo současnou nebo nedávnou léčbu dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem

33. Současné nebo nedávné (do 10 dnů před 1. dnem cyklu 1) užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely

    • Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 × ULN a aPTT je v normálních mezích (podle institucionálních standardů) během 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu.
    • Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (LWMH; tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa®) a rivaroxaban (Xarelto®), se však nedoporučuje kvůli riziku krvácení. Při použití přímých perorálních antikoagulancií je třeba zhodnotit přínosy a rizika a postupovat opatrně. Zkoušející by měl zvážit přechod na jiná schválená antikoagulancia kvůli riziku krvácení do horní části GI u pacientů s HCC.
34. Pacientovi byla provedena základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, během 3 dnů před 1. dnem cyklu 1
35. Pacient měl v anamnéze GI píštěl, perforaci GI nebo nitrobřišní absces během 6 měsíců před 1. dnem 1. cyklu
36. Pacient má známky volného vzduchu v břiše, který nelze vysvětlit paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
37. Pacient má vážnou, nehojící se nebo dehiscující ránu, aktivní vřed nebo neléčenou zlomeninu kosti
38. Pacient podstupuje nebo plánuje podstoupit velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1 nebo očekává potřebu velkého chirurgického zákroku během studie
39. Pacient má v anamnéze klinicky významný nitrobřišní zánětlivý proces během 6 měsíců před 1. dnem cyklu 1, včetně mimo jiné peptického vředu, divertikulitidy nebo kolitidy

40. Pacient má chronickou denní léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID)

    • Příležitostné použití NSAID pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno.
    • Chronické užívání nízké dávky aspirinu (< 325 mg/den) je povoleno.

41. (Pro pacientky) Pacientka je těhotná nebo kojí nebo zamýšlí otěhotnět během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo do 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu

    • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu.