Dyp, multiomisk fenotyping for å forutsi respons, motstand og tilbakefall av adjuvans atezolizumab pluss bevacizumab ved resekert hepatocellulært karsinom (EMPHASIS)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten er villig, i stand og mentalt kompetent til å gi skriftlig informert samtykke før enhver testing foretatt for denne studieprotokollen, inkludert screeningtester og evalueringer som ikke anses å være en del av pasientens rutinemessige behandling.
2. Mannlige og kvinnelige pasienter i alderen 21 til 90 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke.
3. Pasienten er i stand til å overholde planlagte besøk, vurderinger og andre studieprosedyrer.

4. Pasient diagnostisert med HCC som har gjennomgått en kurativ reseksjon innen 4-12 uker før dag 1 av syklus 1.

   • Multimodalitetsbehandling er ikke tillatt, for eksempel reseksjon og ablasjon
   • Kombinasjonsbehandling er ikke tillatt.

5. Pasienten har klinisk OG histologisk påvist HCC etter leverreseksjon som beskrevet nedenfor:

   • Pasienter skal ha dokumentert histologisk bekreftelse på negative operasjonsmarginer (R0) som er dokumentert i en patologirapport (pasienter med mikroskopisk positive [R1] eller grovt positive [R2] reseksjonsmarginer eller ukjente marginer vil bli ekskludert fra studien).
   • Pasienter må ha sykdomsfri status dokumentert innen 4 uker før dag 1 av syklus 1 ved en fullstendig fysisk undersøkelse, røntgenbilder og patologi (kun reseksjon), uten påfølgende bevis på gjenværende eller tilbakevendende sykdom før dag 1 av syklus 1 . Et komplett sett med baseline (post-kurativ prosedyre) røntgenbilder og tilhørende rapport må være tilgjengelig før dag 1 av syklus 1.
6. Pasienten har fravær av større makrovaskulær (grov vaskulær) invasjon av portvenen (Vp3 eller Vp4) eller en hvilken som helst grad av makrovaskulær invasjon i levervenen eller inferior vena cava.
7. Pasienten har fravær av ekstrahepatisk spredning som bekreftet ved CT- eller MR-skanning av brystet, magen, bekkenet og hodet før og etter kurativ prosedyre. Hvis hodeskanning ikke ble utført før kurativ prosedyre, må dette utføres etter kurativ prosedyre.
8. Pasienten er fullstendig frisk fra kirurgisk reseksjon innen 4 uker før dag 1 av syklus 1.

9. Pasienten har høy risiko for residiv av HCC etter reseksjon som definert i tabell 1:

   • Opptil tre svulster, med største svulst > 5 cm uavhengig av vaskulær invasjon (mikrovaskulær invasjon eller mindre makrovaskulær portalveneinvasjon av portalvenen - Vp1/Vp2), eller dårlig tumordifferensiering (grad 3 eller 4)
   • Opptil tre svulster, med største svulst > 5 cm med vaskulær invasjon (mikrovaskulær invasjon eller mindre makrovaskulær portalveneinvasjon av portalvenen - Vp1/Vp2) og/eller dårlig tumordifferensiering (grad 3 eller 4)
   • Fire eller flere svulster, med største svulst < 5 cm uavhengig av mikrovaskulær invasjon (mikrovaskulær invasjon eller mindre makrovaskulær portalveneinvasjon av portalvenen - Vp1/Vp2) eller dårlig tumordifferensiering (grad 3 eller 4)
   • I tilfelle patologien og radiologirapporten før kurativ prosedyre er uenige med hensyn til tumorstørrelse og -antall, bør modaliteten som viser størst tumorstørrelse og -antall brukes for å bestemme høyrisikoegenskaper. Patologiske funn bør brukes til å vurdere for mikrovaskulær invasjon og/eller dårlig tumordifferensiering. Hvis makrovaskulær invasjon av Vp1 eller Vp2 oppdages på enten den preoperative CT/MRI-skanningen eller patologirapporten, bør dette være en høyrisikofunksjon

10. Pasienten har tumorvevsprøver som oppfyller følgende kriterier:

    • God DNA/RNA-kvalitet (se Biosamples Collection Protocol)
    • Høy tumorlevedyktighet (se Biosamples Collection Protocol)
11. Pasienten er kjent for å være negativ for Human Immunodeficiency Virus (HIV).

12. Pasient med dokumentert virologisk status for hepatitt, bekreftet ved screening av HBV- og HCV-tester

    • For pasienter med aktiv HBV: HBV-DNA < 500 IE/ml under screening, oppstart av anti-HBV-behandling minst 14 dager før dag 1 av syklus 1 og vilje til å fortsette anti-HBV-behandling under studien (i henhold til lokal standard for omsorg ; f.eks. entecavir)
    • Pasienter med HCV, enten med løst infeksjon (som dokumentert av påvisbart antistoff) eller kronisk infeksjon (som dokumentert av påvisbart HCV RNA), er kvalifisert
    • For pasienter med påviselig HCV RNA og for hvem HCV-behandling anses som passende av etterforskeren, bør behandlingen starte tidligst 6 måneder etter kurativ prosedyre i samsvar med AASLD-retningslinjene
13. Pasienten er villig til å motta en esophagogastroduodenoskopi, enten før reseksjon som en del av opparbeiding før prosedyre eller etter reseksjon, og vurdering og behandling av varicer av alle størrelser i henhold til lokal behandlingsstandard før dag 1 av syklus 1.
14. Pasienten er villig til å motta et elektrokardiogram, enten før reseksjon som en del av opparbeiding før prosedyre eller etter reseksjon, før dag 1 av syklus 1.
15. Pasient med Child-Pugh A (opptil 6 poeng) uten klinisk ascites før operasjon
16. Pasient med ECOG-ytelsesstatus 0-1.

17. Pasienten har tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 7 dager før dag 1 av syklus 1 med mindre annet er spesifisert:

    • AST, ALT og ALP ≤ 5 × ULN
    • Serumbilirubin ≤ 3 × ULN
    • Albumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)
    • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
    • Blodplateantall ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) uten transfusjon
    • Lymfocyttantall ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 2 × ULN
    • Urinpeilepinne for proteinuri < 2+ (innen 7 dager før dag 1 av syklus 1) Pasienter som oppdages å ha ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling (eller en alternativ metode som protein:kreatinin forhold, i henhold til lokal veiledning) og må vise < 1 g protein i løpet av 24 timer.
18. Pasienten anslås å ha en forventet levetid på minst 3 måneder uten aktiv behandling.
19. Pasienten anses egnet for protokollbehandling som bestemt av klinisk vurdering utført av stedets etterforsker.
20. (For kvinnelige pasienter) Pasienten er enten postmenopausal eller, hvis premenopausal, må ha en negativ graviditetstest og godta å bruke to former for prevensjon hvis seksuelt aktiv i behandlingsperioden, i minst 5 måneder etter siste dose atezolizumab og 6 måneder etter siste dose bevacizumab.
21. (For mannlige pasienter) Pasienten er kirurgisk steril, eller hvis seksuelt aktiv og har en premenopausal kvinnelig partner, må han bruke en akseptabel form for prevensjon under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose bevacizumab.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten kan ikke gi informert samtykke eller nekte å ta blod.
2. Pasienten er kjent for å ha fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC.
3. Pasienten har tegn på gjenværende, tilbakevendende eller metastatisk sykdom før oppstart av behandling.
4. Pasienten har klinisk signifikant ascites eller andre kliniske tegn på leversvikt ved fysisk undersøkelse på tidspunktet for registrering.
5. Pasienten har en historie med hepatisk encefalopati.
6. Pasienten har en blødningshendelse på grunn av ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer før dag 1 av syklus 1.

7. Pasienten har aktiv eller tidligere autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom Barré syndrom, eller multippel sklerose, med følgende unntak:

   • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
   • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

   • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

     • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
     • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
     • Det er ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider innen 12 måneder før dag 1 av syklus 1.
8. Pasienten har en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på CT-skanning av brystet ved screening.
9. Pasienten har betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før dag 1 av syklus 1, ustabil arytmi eller ustabil angina
10. Pasienten har en historie med annen malignitet enn HCC innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års total overlevelsesrate > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
11. Pasienten har aktiv tuberkulose ved screening
12. Pasienten har en alvorlig infeksjon innen 4 uker før dag 1 av syklus 1, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som etter utforskerens mening kan påvirke pasienten sikkerhet

13. Pasienten har mottatt behandling med terapeutisk oral eller IV antibiotika innen 2 uker før dag 1 av syklus 1

    • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

14. Pasienten har tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon
15. Pasienten står på venteliste for levertransplantasjon
16. Pasienten har en hvilken som helst annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner

17. Pasienten har en samtidig infeksjon med HBV og HCV eller hepatitt D virusinfeksjon

    • Pasienter med en historie med HCV-infeksjon, men som er negative for HCV-RNA ved polymerasekjedereaksjon, vil bli ansett som negative for HCV-infeksjon.

18. Pasienten har klinisk signifikant ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL, eller korrigert serumkalsium > ULN)
19. Pasienten har en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
20. Pasienten har kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller overfor noen komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringene

21. Pasienten har mottatt behandling for HCC før reseksjon, inkludert tidligere leverreseksjon, systemisk terapi (inkludert undersøkelsesmidler) og lokoregional terapi (f.eks. RFA, TACE, SIRT), strålebehandling, immunterapi, kjemoterapi eller neo-adjuvant kjemoterapi annet enn den planlagte operasjonen. Pasienter som har mottatt tidligere HCC-reseksjon for mer enn 5 år siden anses imidlertid å ha en de-novo levertumor og kan derfor inkluderes.

    • Tidligere bruk av urteterapier eller tradisjonelle kinesiske medisiner med anti-kreftaktivitet inkludert i etiketten er tillatt, men slike terapier må seponeres minst 7 dager før dag 1 av syklus 1 og er forbudt under studien.
    • Portalveneembolisering brukt for å øke den funksjonelle leverresten før operasjon er tillatt.
22. Pasienten har mottatt eller planlegger å motta behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før dag 1 av syklus 1, eller forventet behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose av atezolizumab.
23. Pasienten har mottatt tidligere behandling med forsøksbehandling innen 4 uker før dag 1 av syklus 1
24. Pasienten har tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
25. Pasienten har tidligere fått behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin-2) innen 4 uker eller 5 halveringstider for legemiddeleliminering (avhengig av hva som er lengst) før dag 1 av syklus 1

26. Pasienten har tidligere fått behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) innen 2 uker før dag 1 av Syklus 1, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for kontrastallergi) er kvalifisert.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.

27. Pasienten har utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [BP] > 150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på minst tre BP-avlesninger ved to eller flere økter

    • Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt.

28. Pasienten har en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
29. Pasienten har betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1 av syklus 1
30. Pasienten har en historie med hemoptyse (≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før dag 1 av syklus 1
31. Pasienten har tegn på blødende diatese eller betydelig koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
32. Pasienten bruker for øyeblikket eller nylig (innen 10 dager etter dag 1 av syklus 1) aspirin (> 325 mg/dag) eller nåværende eller nylig behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol

33. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før dag 1 av syklus 1) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutisk (i motsetning til profylaktisk) formål

    • Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet til enheter med venetilgang er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 × ULN og aPTT er innenfor normale grenser (i henhold til institusjonelle standarder) innen 14 dager før dag 1 av syklus 1.
    • Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (LWMH; dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulerende terapier som dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko. Fordeler og risikoer bør vurderes og det bør utvises forsiktighet ved bruk av direkte orale antikoagulantia. Utforskeren bør vurdere å bytte til andre godkjente antikoagulantia på grunn av risikoen for øvre GI-blødning hos pasienter med HCC.
34. Pasienten har mottatt en kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 3 dager før dag 1 av syklus 1
35. Pasienten har en historie med GI-fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før dag 1 av syklus 1
36. Pasienten har tegn på fri abdominal luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
37. Pasienten har et alvorlig, ikke-helende eller avskåret sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
38. Pasienten mottar eller planlegger å motta en større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før dag 1 av syklus 1 eller forventet behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
39. Pasienten har en historie med klinisk signifikant intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før dag 1 av syklus 1, inkludert, men ikke begrenset til, magesårsykdom, divertikulitt eller kolitt

40. Pasienten har en kronisk daglig behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID)

    • Sporadisk bruk av NSAIDs for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt.
    • Kronisk bruk av lavdose aspirin (< 325 mg/dag) er tillatt.

41. (For kvinnelige pasienter) Pasienten er gravid eller ammer, eller har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 5 måneder etter siste dose av atezolizumab eller innen 6 måneder etter siste dose av bevacizumab

    • Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før dag 1 av syklus 1.