절제된 간세포 암종에서 보조제 Atezolizumab + Bevacizumab에 대한 반응, 내성 및 재발을 예측하기 위한 심층 다중 오믹스 표현형 분석 (EMPHASIS)

포함 기준:

1. 환자는 환자의 일상적인 치료의 일부로 간주되지 않는 스크리닝 테스트 및 평가를 포함하여 본 연구 프로토콜에 대해 수행된 모든 테스트 전에 사전 서면 동의를 제공할 의지, 능력 및 정신적 능력이 있습니다.
2. 사전동의서 서명 당시 21세에서 90세 사이의 남성 및 여성 환자.
3. 환자는 예정된 방문, 평가 및 기타 연구 절차를 따를 수 있습니다.

4. 주기 1의 1일 전 4-12주 이내에 근치적 절제술을 받은 간암 진단을 받은 환자.

   • 절제 및 절제와 같은 복합 치료는 허용되지 않습니다.
   • 병용 치료는 허용되지 않습니다.

5. 환자는 아래에 설명된 바와 같이 간 절제 후 임상적으로 그리고 조직학적으로 입증된 HCC를 가집니다.

   • 환자는 병리학 보고서에 기록된 음성 수술 절제면(R0)의 조직학적 확인을 문서화해야 합니다(현미경 양성[R1] 또는 육안으로 양성인[R2] 절제 절제면 또는 알려지지 않은 절제면을 가진 환자는 연구에서 제외됨).
   • 환자는 완전한 신체 검사, 방사선 사진 및 병리학(절제만)에 의해 주기 1의 1일 전 4주 이내에 기록된 무질병 상태를 가져야 하며, 주기 1의 1일 이전에 잔류 또는 재발성 질병의 후속 증거가 없어야 합니다. . 완전한 기준선(치료 후 절차) 방사선 사진 세트 및 동반 보고서는 주기 1의 1일 전에 사용할 수 있어야 합니다.
6. 환자는 간문맥(Vp3 또는 Vp4)의 주요 대혈관(총혈관) 침범이 없거나 간정맥 또는 하대정맥에 어떤 등급의 대혈관 침범도 없습니다.
7. 환자는 치료 절차 전후에 흉부, 복부, 골반 및 머리의 CT 또는 MRI 스캔으로 확인된 간외 확산이 없습니다. 근치적 시술 전에 헤드 스캔을 수행하지 않은 경우 근치적 시술 후에 수행해야 합니다.
8. 환자는 주기 1의 1일 전 4주 이내에 외과적 절제로부터 완전히 회복되었습니다.

9. 환자는 표 1에 정의된 대로 절제 후 HCC 재발 위험이 높습니다.

   • 최대 3개의 종양, 혈관 침범(문맥의 미세혈관 침습 또는 작은 대혈관 문맥 침습 - Vp1/Vp2) 또는 불량한 종양 분화(3등급 또는 4등급)와 상관없이 가장 큰 종양 > 5 cm
   • 혈관 침범(문맥의 미세혈관 침습 또는 작은 대혈관 문맥 침습 - Vp1/Vp2) 및/또는 불량한 종양 분화(등급 3 또는 4)가 있는 최대 3개의 종양, 가장 큰 종양 > 5cm
   • 4개 이상의 종양, 미세혈관 침범(문맥의 미세혈관 침범 또는 작은 대혈관 문맥 침범 - Vp1/Vp2) 또는 불량한 종양 분화(3등급 또는 4등급)와 상관없이 가장 큰 종양이 5cm 미만인 경우
   • 병리학 및 치료 전 절차 방사선과 보고서가 종양 크기 및 수와 관련하여 일치하지 않는 경우 가장 큰 종양 크기 및 수를 나타내는 양식을 사용하여 고위험 기능을 결정해야 합니다. 미세혈관 침범 및/또는 불량한 종양 분화를 평가하기 위해 병리학적 소견을 사용해야 합니다. 수술 전 CT/MRI 스캔 또는 병리 보고서에서 Vp1 또는 Vp2의 대혈관 침범이 감지되면 이는 고위험 기능이어야 합니다.

10. 환자는 다음 기준을 충족하는 기본 종양 조직 샘플을 가지고 있습니다.

    • 우수한 DNA/RNA 품질(Biosamples Collection Protocol 참조)
    • 높은 종양 생존율(Biosamples Collection Protocol 참조)
11. 환자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 음성인 것으로 알려져 있습니다.

12. HBV 및 HCV 검사 스크리닝으로 확인된 문서화된 간염 바이러스 상태를 가진 환자

    • 활동성 HBV가 있는 환자의 경우: 스크리닝 중 HBV DNA < 500 IU/mL, 주기 1의 1일 최소 14일 전에 항-HBV 치료 시작 및 연구 동안 항-HBV 치료를 계속할 의향이 있는 환자(지역 표준 치료에 따름) ; 예: 엔테카비르)
    • 감염(검출 가능한 항체로 입증) 또는 만성 감염(HCV RNA 검출로 입증)이 있는 HCV 환자는 자격이 있습니다.
    • HCV RNA가 검출 가능하고 연구자가 HCV 치료가 적절하다고 판단하는 환자의 경우, 치료는 AASLD 가이드라인에 따라 치유 절차 후 6개월 이내에 시작해야 합니다.
13. 환자는 사전 절차 정밀 검사의 일부로 절제 전 또는 절제 후 식도위십이지장내시경검사를 받고 주기 1의 1일 전에 지역 표준 치료에 따라 모든 크기의 정맥류에 대한 평가 및 치료를 받을 의향이 있습니다.
14. 환자는 사전 절차 정밀 검사의 일부로 절제 전 또는 주기 1의 1일 전에 절제 후 심전도를 받을 의향이 있습니다.
15. 수술 전 임상적 복수가 없는 Child-Pugh A(최대 6점) 환자
16. ECOG 수행 상태가 0-1인 환자.

17. 환자는 달리 명시되지 않는 한 주기 1의 1일 전 7일 이내에 얻은 다음 실험실 테스트 결과로 정의되는 적절한 혈액, 신장 및 간 기능을 가지고 있습니다.

    • AST, ALT 및 ALP ≤ 5 × ULN
    • 혈청 빌리루빈 ≤ 3 × ULN
    • 알부민 ≥ 28g/L(2.8g/dL)
    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분(Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산)
    • 헤모글로빈 ≥ 90g/L(9g/dL) 환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.
    • 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 75 × 109/L(75,000/µL)
    • 림프구 수 ≥ 0.5 × 109/L(500/µL)
    • 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없이 ANC ≥ 1.5 × 109/L(1500/µL)
    • 항응고 치료를 받지 않는 환자의 경우: INR 또는 aPTT ≤ 2 × ULN
    • 단백뇨에 대한 소변 딥스틱 < 2 +(주기 1의 1일 전 7일 이내) 베이스라인에서 딥스틱 소변검사에서 ≥ 2 + 단백뇨가 발견된 환자는 24시간 소변 수집(또는 단백질:크레아티닌과 같은 대체 방법)을 받아야 합니다. 비율, 현지 지침에 따름) 24시간 내에 단백질 1g 미만을 입증해야 합니다.
18. 환자는 적극적인 치료 없이 최소 3개월의 기대 수명을 가질 것으로 추정됩니다.
19. 환자는 현장 조사자가 수행한 임상 평가에 의해 결정된 대로 프로토콜 치료에 적합한 것으로 간주됩니다.
20. (여성 환자의 경우) 환자가 폐경 후이거나, 폐경 전인 경우 임신 검사 결과 음성 판정을 받아야 하며 치료 기간 동안 성생활을 하는 경우 아테졸리주맙 마지막 투여 후 최소 5개월 및 6개월 동안 두 가지 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 베바시주맙의 마지막 투여 후.
21. (남성 환자의 경우) 환자가 외과적으로 불임 상태이거나 성생활이 왕성하고 폐경 전 여성 파트너가 있는 경우 치료 기간 동안 및 마지막 베바시주맙 투여 후 6개월 동안 허용 가능한 형태의 피임법을 사용해야 합니다.

제외 기준:

1. 환자는 정보에 입각한 동의를 제공하거나 수혈을 거부할 수 없습니다.
2. 환자는 섬유층판형 간세포암종, 육종양 간세포암종 또는 담관암종과 간세포암종이 혼합된 것으로 알려져 있습니다.
3. 환자는 치료 시작 전에 잔류, 재발 또는 전이성 질환의 증거가 있습니다.
4. 환자는 등록 시 신체 검사에서 임상적으로 유의미한 복수 또는 간부전의 다른 임상 징후를 보입니다.
5. 환자는 간성 뇌병증의 병력이 있습니다.
6. 환자는 주기 1의 1일 전에 치료되지 않았거나 불완전하게 치료된 식도 및/또는 위정맥류로 인한 출혈 사건이 있습니다.

7. 환자는 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭- 다음을 제외하고 바레 증후군 또는 다발성 경화증:

   • 갑상선 대체 호르몬을 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 환자가 연구 대상입니다.
   • 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.

   • 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.

     • 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다.
     • 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
     • 사이클 1의 1일 전 12개월 이내에 솔라렌 + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구용 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않았습니다.
8. 환자는 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력이 있거나 스크리닝 시 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거가 있습니다.
9. 환자는 Cycle 1의 Day 1 이전 3개월 이내에 중대한 심혈관 질환(예: New York Heart Association Class II 이상의 심장 질환, 심근 경색 또는 뇌혈관 사고), 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증이 있는 경우
10. 환자는 스크리닝 전 5년 이내에 HCC 이외의 악성 병력이 있으며, 단 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성 종양(예: 5년 전체 생존[OS] 비율 > 90%), 예를 들어 적절한 치료를 받았습니다. 자궁경부의 상피내암종, 비흑색종 피부암종, 국소 전립선암, 상피내관암종, 또는 I기 자궁암.
11. 스크리닝 시 활동성 결핵이 있는 환자
12. 환자는 주기 1의 1일 전 4주 이내에 감염 합병증, 균혈증 또는 중증 폐렴 또는 조사관의 의견에 따라 환자에게 영향을 미칠 수 있는 활동성 감염으로 인한 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 중증 감염이 있습니다. 안전

13. 환자는 주기 1의 1일 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제로 치료를 받았습니다.

    • 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 받는 환자는 연구에 적합합니다.

14. 환자는 이전에 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식을 받았습니다.
15. 환자는 간 이식 대기자 명단에 있습니다.
16. 환자는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 연구 약물의 사용을 금하는 임상 실험실 소견이 있거나 결과 해석에 영향을 미칠 수 있거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다.

17. 환자가 HBV 및 HCV 또는 D형 간염 바이러스 감염에 동시 감염됨

    • HCV 감염 병력이 있지만 중합 효소 연쇄 반응에 의해 HCV RNA에 대해 음성인 환자는 HCV 감염에 대해 음성으로 간주됩니다.

18. 환자에게 임상적으로 유의미한 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 > 1.5mmol/L, 칼슘 > 12mg/dL, 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN)이 있음
19. 환자는 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력이 있습니다.
20. 환자는 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 아테졸리주맙 또는 베바시주맙 제제의 모든 성분에 대해 알려진 과민증이 있습니다.

21. 환자는 이전 간 절제술, 전신 요법(연구용 제제 포함) 및 국소 요법(예: RFA, TACE, SIRT), 계획된 수술 이외의 방사선 요법, 면역 요법, 화학 요법 또는 신 보조 화학 요법. 단, 이전에 간세포암종 절제술을 받은 지 5년 이상 된 환자는 de-novo 간종양으로 간주되어 포함될 수 있습니다.

    • 라벨에 항암 활성이 포함된 약초 요법 또는 중국 전통 의약품의 사전 사용은 허용되지만 이러한 요법은 주기 1의 1일 최소 7일 전에 중단해야 하며 연구 중에는 금지됩니다.
    • 수술 전에 남아있는 기능적 간을 늘리기 위해 사용되는 문맥 색전술은 허용됩니다.
22. 환자는 주기 1의 1일 전 4주 이내에 약독화 생백신으로 치료를 받았거나 받을 계획이거나, 아테졸리주맙 치료 중 또는 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신이 필요할 것으로 예상됩니다.
23. 환자는 주기 1의 1일 전 4주 이내에 연구 요법으로 사전 치료를 받았습니다.
24. 환자는 항-CTLA-4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료 항체를 포함하여 CD137 작용제 또는 면역 체크포인트 차단 요법으로 이전에 치료를 받았습니다.
25. 환자는 주기 1의 1일 전에 4주 또는 5 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터루킨-2를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 사전 치료를 받았습니다.

26. 환자는 1일 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자-α[TNF-α] 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 사전 치료를 받았습니다. 주기 1 또는 연구 치료 중 전신 면역억제 약물의 필요성에 대한 예상, 다음 예외:

    • 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제 1회 펄스 투여(예: 조영제 알레르기에 대한 코르티코스테로이드 48시간 투여)를 받은 환자는 자격이 있습니다.
    • 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.

27. 환자는 2회 이상의 세션에서 평균 3회 이상의 BP 판독값을 기준으로 동맥 고혈압(수축기 혈압[BP] > 150mmHg 및/또는 확장기 혈압 > 100mmHg로 정의됨)이 적절하게 조절되지 않았습니다.

    • 이러한 매개변수를 달성하기 위한 항고혈압 요법이 허용됩니다.

28. 환자는 고혈압 위기 또는 고혈압 뇌병증의 병력이 있습니다.
29. 환자에게 주기 1의 1일 전 6개월 이내에 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근의 말초 동맥 혈전증)이 있는 경우
30. 환자는 주기 1의 1일 전 1개월 이내에 객혈(회당 ≥ 2.5mL의 밝은 적혈구) 병력이 있습니다.
31. 환자는 출혈성 체질 또는 심각한 응고 장애의 증거가 있습니다(치료 항응고가 없는 경우).
32. 환자는 현재 또는 최근(주기 1의 1일 10일 이내) 아스피린(> 325mg/일)을 사용하거나 디피라미돌, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 실로스타졸을 사용한 현재 또는 최근 치료를 받고 있습니다.

33. 현재 또는 최근(주기 1의 1일 전 10일 이내) 치료(예방 목적이 아닌) 목적으로 전용량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제 사용

    • 정맥 접근 장치의 개통을 위한 예방적 항응고제는 약제의 활동 결과가 INR < 1.5 × ULN이고 aPTT가 주기 1의 1일 전 14일 이내에 정상 한계(기관 표준에 따름) 내에 있는 경우 허용됩니다.
    • 저분자량 ​​헤파린(LWMH; 즉, 에녹사파린 40mg/일)의 예방적 사용이 허용됩니다. 그러나 dabigatran(Pradaxa®) 및 rivaroxaban(Xarelto®)과 같은 직접적인 경구용 항응고 요법의 사용은 출혈 위험으로 인해 권장되지 않습니다. 직접적인 경구용 항응고제의 사용에 대해서는 이점과 위험을 평가하고 주의를 기울여야 합니다. 연구자는 HCC 환자의 상부 위장관 출혈 위험으로 인해 승인된 다른 항응고제로 전환하는 것을 고려해야 합니다.
34. 환자가 주기 1의 1일 전 3일 이내에 코어 생검 또는 혈관 접근 장치 배치를 제외한 기타 경미한 수술 절차를 받았습니다.
35. 환자는 주기 1의 1일 전 6개월 이내에 위장관 누공, 위장관 천공 또는 복강내 농양의 병력이 있습니다.
36. 환자는 복강천자 또는 최근 수술로 설명되지 않는 복부 자유 공기의 증거가 있습니다.
37. 환자는 심각하고 치유되지 않거나 열개된 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절이 있습니다.
38. 환자는 주기 1의 1일 전 4주 이내에 대수술을 받고 있거나 받을 계획이거나 연구 기간 동안 대수술이 필요할 것으로 예상됩니다.
39. 환자는 주기 1의 1일 이전 6개월 이내에 소화성 궤양 질환, 게실염 또는 대장염을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의한 복강내 염증 과정의 병력이 있습니다.

40. 환자는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로 매일 만성적으로 치료를 받고 있습니다.

    • 두통이나 열과 같은 의학적 상태의 증상 완화를 위해 NSAID를 가끔 사용하는 것은 허용됩니다.
    • 저용량 아스피린(< 325mg/일)의 만성 사용은 허용됩니다.

41. (여성 환자의 경우) 환자가 임신 중이거나 수유 중이거나 연구 기간 중 또는 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내 또는 베바시주맙 최종 투여 후 6개월 이내 임신을 계획하고 있는 환자

    • 가임 여성은 주기 1의 1일 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다.