Dyb, multi-omics fænotyping til at forudsige respons, resistens og tilbagevenden til adjuvans atezolizumab plus bevacizumab i resekeret hepatocellulært karcinom (EMPHASIS)

Inklusionskriterier:

1. Patienten er villig, i stand og mentalt kompetent til at give skriftligt informeret samtykke forud for enhver test, der udføres for denne undersøgelsesprotokol, herunder screeningstest og evalueringer, der ikke anses for at være en del af patientens rutinemæssige pleje.
2. Mandlige og kvindelige patienter i alderen 21 til 90 på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
3. Patienten er i stand til at overholde planlagte besøg, vurderinger og andre undersøgelsesprocedurer.

4. Patient diagnosticeret med HCC, som har gennemgået en kurativ resektion inden for 4-12 uger før dag 1 i cyklus 1.

   • Multimodalitetsbehandling er ikke tilladt, for eksempel resektion og ablation
   • Kombinationsbehandling er ikke tilladt.

5. Patienten har klinisk OG histologisk dokumenteret HCC efter leverresektion som beskrevet nedenfor:

   • Patienter skal have dokumenteret histologisk bekræftelse af negative operationsmargener (R0), som er dokumenteret i en patologirapport (patienter med mikroskopisk positive [R1] eller groft positive [R2] resektionsmargener eller ukendte marginer vil blive udelukket fra undersøgelsen).
   • Patienter skal have sygdomsfri status dokumenteret inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1 ved en fuldstændig fysisk undersøgelse, røntgenbilleder og patologi (kun resektion), uden efterfølgende tegn på resterende eller tilbagevendende sygdom før dag 1 i cyklus 1 . Et komplet sæt af basislinje (post-kurativ procedure) røntgenbilleder og medfølgende rapport skal være tilgængeligt før dag 1 i cyklus 1.
6. Patienten har et fravær af større makrovaskulær (grov vaskulær) invasion af portvenen (Vp3 eller Vp4) eller en hvilken som helst grad af makrovaskulær invasion i levervenen eller inferior vena cava.
7. Patienten har fravær af ekstrahepatisk spredning som bekræftet ved CT- eller MR-scanning af brystet, maven, bækkenet og hovedet før og efter helbredende procedure. Hvis hovedscanning ikke blev udført før kurativ procedure, skal dette udføres efter kurativ procedure.
8. Patienten har fuld bedring fra kirurgisk resektion inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1.

9. Patienten har høj risiko for HCC-tilbagefald efter resektion som defineret i tabel 1:

   • Op til tre tumorer, med største tumor > 5 cm uanset vaskulær invasion (mikrovaskulær invasion eller mindre makrovaskulær portveneinvasion af portvenen - Vp1/Vp2) eller dårlig tumordifferentiering (grad 3 eller 4)
   • Op til tre tumorer, med største tumor > 5 cm med vaskulær invasion (mikrovaskulær invasion eller mindre makrovaskulær portveneinvasion af portvenen - Vp1/Vp2) og/eller dårlig tumordifferentiering (grad 3 eller 4)
   • Fire eller flere tumorer med største tumor < 5 cm uanset mikrovaskulær invasion (mikrovaskulær invasion eller mindre makrovaskulær portveneinvasion af portvenen - Vp1/Vp2) eller dårlig tumordifferentiering (grad 3 eller 4)
   • I tilfælde af at patologien og den præ-kurative procedure radiologirapport er uoverensstemmende med hensyn til tumorstørrelse og antal, bør den modalitet, der viser den største tumorstørrelse og -antal, bruges til at bestemme højrisikotræk. Patologiske fund bør bruges til at vurdere for mikrovaskulær invasion og/eller dårlig tumordifferentiering. Hvis makrovaskulær invasion af Vp1 eller Vp2 detekteres på enten den præoperative CT/MRI-scanning eller patologirapporten, bør dette være et højrisikotræk

10. Patienten har baseline tumorvævsprøver, der opfylder følgende kriterier:

    • God DNA/RNA-kvalitet (se Biosamples Collection Protocol)
    • Høj tumorlevedygtighed (se Biosamples Collection Protocol)
11. Patienten er kendt for at være negativ for Human Immunodeficiency Virus (HIV).

12. Patient med dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screening af HBV- og HCV-tests

    • For patienter med aktivt HBV: HBV-DNA < 500 IE/ml under screening, påbegyndelse af anti-HBV-behandling mindst 14 dage før dag 1 af cyklus 1 og vilje til at fortsætte anti-HBV-behandling under undersøgelsen (i henhold til lokal standard for pleje ; f.eks. entecavir)
    • Patienter med HCV, enten med løst infektion (som påvist af påviselig antistof) eller kronisk infektion (som påvist af påviselig HCV RNA), er kvalificerede
    • For patienter med påviselig HCV RNA, og for hvem HCV-behandling anses for passende af investigator, bør behandlingen påbegyndes tidligst 6 måneder efter helbredende procedure i overensstemmelse med AASLD-retningslinjerne
13. Patienten er villig til at modtage en esophagogastroduodenoskopi, enten før resektion som en del af oparbejdning før proceduren eller efter resektion, og vurdering og behandling af varicer af alle størrelser i henhold til lokal plejestandard før dag 1 i cyklus 1.
14. Patienten er villig til at modtage et elektrokardiogram, enten før resektion som en del af oparbejdning før proceduren eller efter resektion, før dag 1 i cyklus 1.
15. Patient med Child-Pugh A (op til 6 point) uden klinisk ascites før operation
16. Patient med ECOG præstationsstatus 0-1.

17. Patienten har tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 7 dage før dag 1 i cyklus 1, medmindre andet er angivet:

    • AST, ALT og ALP ≤ 5 × ULN
    • Serumbilirubin ≤ 3 × ULN
    • Albumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
    • Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
    • Blodpladeantal ≥ 75 × 109/L (75.000/µL) uden transfusion
    • Lymfocyttal ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 2 × ULN
    • Urinpind for proteinuri < 2+ (inden for 7 dage før dag 1 i cyklus 1) Patienter, der opdages at have ≥ 2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling (eller en alternativ metode såsom protein:kreatinin forhold, pr. lokal vejledning) og skal vise < 1 g protein på 24 timer.
18. Patienten vurderes at have en forventet levetid på mindst 3 måneder uden aktiv behandling.
19. Patienten anses for at være egnet til protokolbehandling som bestemt af klinisk vurdering foretaget af stedets investigator.
20. (For kvindelige patienter) Patienten er enten postmenopausal eller, hvis præmenopausal, skal have en negativ graviditetstest og acceptere at bruge to former for prævention, hvis seksuelt aktiv i behandlingsperioden, i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 6 måneder efter den sidste dosis bevacizumab.
21. (For mandlige patienter) Patienten er kirurgisk steril, eller hvis den er seksuelt aktiv og har en kvindelig partner før overgangsalderen, skal den bruge en acceptabel form for prævention i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten kan ikke give informeret samtykke eller nægte at tage blod.
2. Patienten er kendt for at have fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
3. Patienten har tegn på resterende, tilbagevendende eller metastatisk sygdom før påbegyndelse af behandling.
4. Patienten har klinisk signifikant ascites eller andre kliniske tegn på leversvigt ved fysisk undersøgelse på tidspunktet for indskrivning.
5. Patienten har en historie med hepatisk encefalopati.
6. Patienten har en blødningshændelse på grund af ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophagus- og/eller gastriske varicer før dag 1 i cyklus 1.

7. Patienten har aktiv eller tidligere haft autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistofsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagren-syndrom, Guillagren-syndrom Barré syndrom, eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

   • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

     • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.
     • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
     • Der er ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de 12 måneder forud for dag 1 i cyklus 1.
8. Patienten har en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis på CT-scanning af brystet ved screening.
9. Patienten har betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før dag 1 i cyklus 1, ustabil arytmi eller ustabil angina
10. Patienten har en anamnese med anden malignitet end HCC inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års samlet overlevelsesrate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft.
11. Patienten har aktiv tuberkulose ved screening
12. Patienten har en alvorlig infektion inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, som efter investigatorens mening kan påvirke patienten sikkerhed

13. Patienten har modtaget behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1

    • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

14. Patienten har forudgående allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
15. Patienten er på venteliste til levertransplantation
16. Patienten har enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer

17. Patienten har en samtidig infektion med HBV og HCV eller hepatitis D virusinfektion

    • Patienter med en historie med HCV-infektion, men som er negative for HCV-RNA ved polymerasekædereaktion, vil blive anset for at være negative for HCV-infektion.

18. Patienten har klinisk signifikant ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
19. Patienten har en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
20. Patienten har kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringerne

21. Patienten har modtaget enhver behandling for HCC før resektion, inklusive tidligere leverresektion, systemisk terapi (inklusive forsøgsmidler) og lokoregional terapi (f.eks. RFA, TACE, SIRT), strålebehandling, immunterapi, kemoterapi eller neo-adjuverende kemoterapi ud over den planlagte operation. Patienter, der har modtaget tidligere HCC-resektion for mere end 5 år siden, anses dog for at have en de-novo levertumor og kan derfor inkluderes.

    • Forudgående brug af urteterapier eller traditionelle kinesiske lægemidler med anti-cancer-aktivitet inkluderet på etiketten er tilladt, men sådanne terapier skal seponeres mindst 7 dage før dag 1 i cyklus 1 og er forbudt under undersøgelsen.
    • Portalveneembolisering, der bruges til at øge den funktionelle leverrest før operation, er tilladt.
22. Patienten har modtaget eller planlægger at modtage behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1, eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
23. Patienten har modtaget tidligere behandling med forsøgsbehandling inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1
24. Patienten har tidligere behandlet med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
25. Patienten har tidligere modtaget behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin-2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider for lægemiddeleliminering (alt efter hvad der er længst) før dag 1 i cyklus 1

26. Patienten har tidligere modtaget behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) inden for 2 uger før dag 1 af Cyklus 1 eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

    • Patienter, der fik akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettigede.
    • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.

27. Patienten har utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk [BP] > 150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg), baseret på et gennemsnit på mindst tre BP-aflæsninger ved to eller flere sessioner

    • Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.

28. Patienten har en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
29. Patienten har betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1 i cyklus 1
30. Patienten har en historie med hæmoptyse (≥ 2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før dag 1 i cyklus 1
31. Patienten har tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
32. Patienten har i øjeblikket eller for nylig (inden for 10 dage efter dag 1 i cyklus 1) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller aktuel eller nylig behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol

33. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før dag 1 i cyklus 1) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål

    • Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 × ULN og aPTT er inden for normale grænser (i henhold til institutionelle standarder) inden for 14 dage før dag 1 i cyklus 1.
    • Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (LWMH; dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt. Brugen af ​​direkte orale antikoagulerende behandlinger såsom dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales dog ikke på grund af blødningsrisiko. Fordele og risici bør vurderes, og der bør udvises forsigtighed ved brug af direkte orale antikoagulantia. Investigator bør overveje at skifte til andre godkendte antikoagulantia på grund af risikoen for øvre gastrointestinale blødninger hos patienter med HCC.
34. Patienten har modtaget en kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 3 dage før dag 1 i cyklus 1
35. Patienten har en historie med GI-fistel, GI-perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 1 i cyklus 1
36. Patienten har tegn på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nylig kirurgisk procedure
37. Patienten har et alvorligt, ikke-helende eller afskrævende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
38. Patienten modtager eller planlægger at modtage et større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1 eller forventer behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen
39. Patienten har en historie med klinisk signifikant intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før dag 1 i cyklus 1, inklusive, men ikke begrænset til, mavesår, diverticulitis eller colitis

40. Patienten har en kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID)

    • Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande såsom hovedpine eller feber er tilladt.
    • Kronisk brug af lavdosis aspirin (< 325 mg/dag) er tilladt.

41. (For kvindelige patienter) Patienten er gravid eller ammer, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab

    • Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før dag 1 i cyklus 1.