Fenotipizzazione profonda e multi-omica per prevedere risposta, resistenza e recidiva all'adiuvante atezolizumab più bevacizumab nel carcinoma epatocellulare resecato (EMPHASIS)

Criterio di inclusione:

1. - Il paziente è disposto, in grado e mentalmente competente a fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi test intrapreso per questo protocollo di studio, inclusi test di screening e valutazioni che non sono considerati parte delle cure di routine del paziente.
2. Pazienti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 21 e 90 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
3. Il paziente è in grado di rispettare le visite programmate, le valutazioni e le altre procedure dello studio.

4. Pazienti con diagnosi di HCC che sono stati sottoposti a resezione curativa entro 4-12 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

   • Il trattamento multimodale non è consentito, ad esempio resezione e ablazione
   • Il trattamento combinato non è consentito.

5. Il paziente ha un HCC clinicamente E istologicamente provato dopo resezione epatica come descritto di seguito:

   • I pazienti devono avere una conferma istologica documentata di margini chirurgici negativi (R0) documentata in un referto patologico (i pazienti con margini di resezione microscopicamente positivi [R1] o macroscopicamente positivi [R2] o margini sconosciuti saranno esclusi dallo studio).
   • I pazienti devono avere uno stato libero da malattia documentato entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 da un esame fisico completo, immagini radiografiche e patologia (solo resezione), senza alcuna successiva evidenza di malattia residua o ricorrente prima del Giorno 1 del Ciclo 1 . Prima del Giorno 1 del Ciclo 1, deve essere disponibile un set completo di immagini radiografiche di riferimento (procedura post-curativa) e il referto di accompagnamento.
6. Il paziente ha un'assenza di invasione macrovascolare maggiore (grossolana) della vena porta (Vp3 o Vp4) o qualsiasi grado di invasione macrovascolare nella vena epatica o nella vena cava inferiore.
7. Il paziente ha un'assenza di diffusione extraepatica come confermato dalla TC o dalla risonanza magnetica del torace, dell'addome, del bacino e della testa prima e dopo la procedura curativa. Se la scansione della testa non è stata eseguita prima della procedura curativa, questa deve essere eseguita dopo la procedura curativa.
8. Il paziente ha un recupero completo dalla resezione chirurgica entro 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.

9. Il paziente è ad alto rischio di recidiva di HCC dopo resezione come definito nella Tabella 1:

   • Fino a tre tumori, con tumore più grande > 5 cm indipendentemente dall'invasione vascolare (invasione microvascolare o invasione minore della vena porta macrovascolare della vena porta - Vp1/Vp2) o scarsa differenziazione tumorale (grado 3 o 4)
   • Fino a tre tumori, con tumore più grande > 5 cm con invasione vascolare (invasione microvascolare o invasione minore della vena porta macrovascolare della vena porta - Vp1/Vp2) e/o scarsa differenziazione del tumore (grado 3 o 4)
   • Quattro o più tumori, con tumore più grande < 5 cm indipendentemente dall'invasione microvascolare (invasione microvascolare o invasione minore della vena porta macrovascolare della vena porta - Vp1/Vp2) o scarsa differenziazione tumorale (grado 3 o 4)
   • Nel caso in cui la patologia e il referto radiologico della procedura pre-curativa siano discordanti per quanto riguarda la dimensione e il numero del tumore, dovrebbe essere utilizzata la modalità che dimostra la dimensione e il numero del tumore più grandi per determinare le caratteristiche ad alto rischio. I reperti patologici devono essere utilizzati per valutare l'invasione microvascolare e/o la scarsa differenziazione tumorale. Se l'invasione macrovascolare di Vp1 o Vp2 viene rilevata sulla scansione TC/MRI preoperatoria o sul referto patologico, questa dovrebbe essere una caratteristica ad alto rischio

10. Il paziente presenta campioni di tessuto tumorale al basale che soddisfano i seguenti criteri:

    • Buona qualità del DNA/RNA (fare riferimento al protocollo di raccolta dei campioni biologici)
    • Elevata vitalità del tumore (fare riferimento al protocollo di raccolta dei campioni biologici)
11. Il paziente è noto per essere negativo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

12. Paziente con stato virologico documentato di epatite, come confermato dai test di screening per HBV e HCV

    • Per i pazienti con HBV attivo: HBV DNA <500 UI/mL durante lo screening, inizio del trattamento anti-HBV almeno 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e disponibilità a continuare il trattamento anti-HBV durante lo studio (secondo lo standard di cura locale ; ad esempio, entecavir)
    • I pazienti con HCV, con infezione risolta (come evidenziato da anticorpi rilevabili) o infezione cronica (come evidenziato da HCV RNA rilevabile), sono idonei
    • Per i pazienti con RNA dell'HCV rilevabile e per i quali il trattamento dell'HCV è ritenuto appropriato dallo sperimentatore, il trattamento deve iniziare non prima di 6 mesi dopo la procedura curativa coerente con le linee guida AASLD
13. Il paziente è disposto a ricevere un'esofagogastroduodenoscopia, prima della resezione come parte del work-up pre-procedura o dopo la resezione, e la valutazione e il trattamento delle varici di tutte le dimensioni secondo lo standard di cura locale prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
14. Il paziente è disposto a ricevere un elettrocardiogramma, prima della resezione come parte del work-up pre-procedura o dopo la resezione, prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
15. Paziente con Child-Pugh A (fino a 6 punti) senza ascite clinica prima dell'intervento chirurgico
16. Paziente con performance status ECOG 0-1.

17. Il paziente ha un'adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 se non diversamente specificato:

    • AST, ALT e ALP ≤ 5 × ULN
    • Bilirubina sierica ≤ 3 × ULN
    • Albumina ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 30 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
    • Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio.
    • Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L (75.000/µL) senza trasfusione
    • Conta dei linfociti ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
    • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 2 × ULN
    • Dipstick urinario per proteinuria < 2+ (entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1) I pazienti con proteinuria scoperta ≥ 2+ all'analisi delle urine mediante dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore (o a un metodo alternativo come proteina:creatinina rapporto, secondo le linee guida locali) e deve dimostrare < 1 g di proteine ​​in 24 ore.
18. Si stima che il paziente abbia un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi senza alcun trattamento attivo.
19. Il paziente è ritenuto idoneo per il trattamento del protocollo come determinato dalla valutazione clinica intrapresa dallo sperimentatore del sito.
20. (Per le pazienti di sesso femminile) La paziente è in postmenopausa o, se in premenopausa, deve avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare due forme di contraccezione se sessualmente attiva durante il periodo di trattamento, per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.
21. (Per pazienti di sesso maschile) Il paziente è chirurgicamente sterile o, se sessualmente attivo e con una partner femminile in pre-menopausa, deve utilizzare una forma accettabile di contraccezione durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente non è in grado di fornire il consenso informato o di rifiutare il prelievo di sangue.
2. Il paziente è noto per avere HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
3. Il paziente ha evidenza di malattia residua, ricorrente o metastatica prima dell'inizio del trattamento.
4. Il paziente presenta ascite clinicamente significativa o qualsiasi altro segno clinico di insufficienza epatica all'esame obiettivo al momento dell'arruolamento.
5. Il paziente ha una storia di encefalopatia epatica.
6. Il paziente presenta un evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

7. Il paziente ha una malattia autoimmune o una deficienza immunitaria attiva o in anamnesi, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
   • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

   • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

     • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
     • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
     • Non si sono verificate esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiedano psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti il ​​giorno 1 del ciclo 1.
8. - Il paziente ha una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening.
9. Il paziente ha una malattia cardiovascolare significativa (come una malattia cardiaca di Classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1, aritmia instabile o angina instabile
10. Il paziente ha una storia di tumore maligno diverso dall'HCC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di sopravvivenza globale a 5 anni [OS] > 90%), come quelli adeguatamente trattati carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I.
11. Il paziente presenta tubercolosi attiva allo screening
12. Il paziente ha un'infezione grave entro 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto sul paziente sicurezza

13. Il paziente ha ricevuto un trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o EV entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1

    • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.

14. - Il paziente è stato sottoposto a precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
15. Il paziente è in lista d'attesa per il trapianto di fegato
16. Il paziente ha qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento

17. Il paziente ha una co-infezione da HBV e HCV o infezione virale da epatite D

    • I pazienti con una storia di infezione da HCV ma negativi per HCV RNA mediante reazione a catena della polimerasi saranno considerati negativi per infezione da HCV.

18. Il paziente presenta ipercalcemia non controllata o sintomatica clinicamente significativa (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
19. Il paziente ha una storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
20. Il paziente ha ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di atezolizumab o bevacizumab

21. Il paziente ha ricevuto qualsiasi trattamento per l'HCC prima della resezione, inclusa una precedente resezione epatica, terapia sistemica (inclusi agenti sperimentali) e terapia locoregionale (ad es. RFA, TACE, SIRT), radioterapia, immunoterapia, chemioterapia o chemioterapia neo-adiuvante diversa dall'intervento programmato. Tuttavia, il paziente che ha ricevuto una precedente resezione dell'HCC più di 5 anni fa è considerato avere un tumore epatico de novo e quindi può essere incluso.

    • È consentito l'uso precedente di terapie a base di erbe o medicinali tradizionali cinesi con attività antitumorale incluse nell'etichetta, ma tali terapie devono essere interrotte almeno 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e sono vietate durante lo studio.
    • È consentita l'embolizzazione della vena porta utilizzata per aumentare il residuo funzionale del fegato prima dell'intervento chirurgico.
22. Il paziente ha ricevuto o prevede di ricevere un trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1, o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
23. - Il paziente ha ricevuto un trattamento precedente con terapia sperimentale entro 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1
24. Il paziente è stato trattato in precedenza con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
25. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima del giorno 1 del ciclo 1

26. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale-α [TNF-α]) nelle 2 settimane precedenti al giorno 1 di Ciclo 1, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei.
    • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.

27. Paziente con ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] > 150 mmHg e/o PA diastolica > 100 mmHg), sulla base di una media di almeno tre misurazioni della PA in due o più sessioni

    • La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.

28. Il paziente ha una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
29. Il paziente ha una malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) nei 6 mesi precedenti al giorno 1 del ciclo 1
30. Il paziente ha una storia di emottisi (≥ 2,5 mL di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del Giorno 1 del Ciclo 1
31. Il paziente ha evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
32. Il paziente è attualmente o recentemente (entro 10 giorni dal giorno 1 del ciclo 1) uso di aspirina (> 325 mg/die) o trattamento in corso o recente con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo

33. Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o di agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico)

    • L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR < 1,5 × ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali (secondo gli standard istituzionali) entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
    • È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (LWMH; cioè enoxaparina 40 mg/die). Tuttavia, l'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa®) e rivaroxaban (Xarelto®) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento. I benefici ei rischi devono essere valutati e si deve usare cautela per l'uso di anticoagulanti orali diretti. Lo sperimentatore deve prendere in considerazione il passaggio ad altri anticoagulanti approvati a causa del rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti con HCC.
34. Il paziente ha ricevuto una biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 3 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
35. Il paziente ha una storia di fistola gastrointestinale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1
36. Il paziente ha evidenza di aria libera addominale che non è spiegata dalla paracentesi o da una recente procedura chirurgica
37. Il paziente ha una ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, un'ulcera attiva o una frattura ossea non trattata
38. Il paziente sta ricevendo o prevede di ricevere una procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o prevede la necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio
39. Il paziente ha una storia di processo infiammatorio intra-addominale clinicamente significativo entro 6 mesi prima del giorno 1 del ciclo 1, inclusi, ma non limitati a, ulcera peptica, diverticolite o colite

40. Il paziente ha un trattamento giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS)

    • È consentito l'uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre.
    • È consentito l'uso cronico di aspirina a basse dosi (< 325 mg/die).

41. (Per le pazienti di sesso femminile) Paziente incinta o in allattamento o con intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab o entro 6 mesi dall'ultima dose di bevacizumab

    • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.