Phénotypage multi-omique profond pour prédire la réponse, la résistance et la récidive à l'adjuvant atezolizumab plus bevacizumab dans le carcinome hépatocellulaire réséqué (EMPHASIS)

Critère d'intégration:

1. Le patient est disposé, capable et mentalement capable de fournir un consentement éclairé écrit avant tout test entrepris pour ce protocole d'étude, y compris les tests de dépistage et les évaluations qui ne sont pas considérés comme faisant partie des soins de routine du patient.
2. Patients masculins et féminins, âgés de 21 à 90 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
3. Le patient est en mesure de se conformer aux visites prévues, aux évaluations et aux autres procédures d'étude.

4. Patient ayant reçu un diagnostic de CHC et ayant subi une résection curative dans les 4 à 12 semaines précédant le jour 1 du cycle 1.

   • Le traitement multimodal n'est pas autorisé, par exemple la résection et l'ablation
   • Le traitement combiné n'est pas autorisé.

5. Le patient a un CHC prouvé cliniquement ET histologiquement après résection hépatique comme décrit ci-dessous :

   • Les patients doivent avoir une confirmation histologique documentée des marges chirurgicales négatives (R0) qui est documentée dans un rapport de pathologie (les patients avec des marges de résection microscopiquement positives [R1] ou grossièrement positives [R2] ou des marges inconnues seront exclus de l'étude).
   • Les patients doivent avoir un statut sans maladie documenté dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1 par un examen physique complet, des images radiographiques et une pathologie (résection uniquement), sans preuve ultérieure de maladie résiduelle ou récurrente avant le jour 1 du cycle 1 . Un ensemble complet d'images radiographiques de référence (procédure post-curative) et le rapport d'accompagnement doivent être disponibles avant le jour 1 du cycle 1.
6. Le patient présente une absence d'invasion macrovasculaire majeure (vasculaire macroscopique) de la veine porte (Vp3 ou Vp4) ou de tout grade d'invasion macrovasculaire dans la veine hépatique ou la veine cave inférieure.
7. Le patient présente une absence de propagation extrahépatique, confirmée par une tomodensitométrie ou une IRM du thorax, de l'abdomen, du bassin et de la tête avant et après la procédure curative. Si l'analyse de la tête n'a pas été effectuée avant la procédure curative, elle doit être effectuée après la procédure curative.
8. Le patient se remet complètement de la résection chirurgicale dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1.

9. Le patient présente un risque élevé de récidive du CHC après résection, tel que défini dans le tableau 1 :

   • Jusqu'à trois tumeurs, avec la plus grosse tumeur > 5 cm indépendamment de l'envahissement vasculaire (invasion microvasculaire ou invasion macrovasculaire mineure de la veine porte de la veine porte - Vp1/Vp2), ou d'une faible différenciation tumorale (Grade 3 ou 4)
   • Jusqu'à trois tumeurs, avec la plus grosse tumeur > 5 cm avec invasion vasculaire (invasion microvasculaire ou invasion macrovasculaire mineure de la veine porte de la veine porte - Vp1/Vp2) et/ou mauvaise différenciation tumorale (Grade 3 ou 4)
   • Quatre tumeurs ou plus, avec la plus grosse tumeur < 5 cm indépendamment de l'invasion microvasculaire (invasion microvasculaire ou invasion macrovasculaire mineure de la veine porte de la veine porte - Vp1/Vp2) ou d'une faible différenciation tumorale (Grade 3 ou 4)
   • Dans le cas où la pathologie et le rapport de radiologie de la procédure précurative sont discordants en ce qui concerne la taille et le nombre de tumeurs, la modalité démontrant la plus grande taille et le plus grand nombre de tumeurs doit être utilisée pour déterminer les caractéristiques à haut risque. Les résultats pathologiques doivent être utilisés pour évaluer l'invasion microvasculaire et/ou une faible différenciation tumorale. Si une invasion macrovasculaire de Vp1 ou Vp2 est détectée soit sur le scanner/IRM préopératoire, soit sur le rapport de pathologie, cela devrait être une caractéristique à haut risque

10. Le patient a des échantillons de tissus tumoraux de base qui répondent aux critères suivants :

    • Bonne qualité d'ADN/ARN (Se référer au protocole de prélèvement d'échantillons biologiques)
    • Viabilité élevée de la tumeur (se référer au protocole de collecte des échantillons biologiques)
11. Le patient est connu pour être négatif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

12. Patient présentant un statut virologique documenté d'hépatite, confirmé par les tests de dépistage du VHB et du VHC

    • Pour les patients atteints de VHB actif : ADN du VHB < 500 UI/mL lors du dépistage, initiation du traitement anti-VHB au moins 14 jours avant le jour 1 du cycle 1 et volonté de poursuivre le traitement anti-VHB pendant l'étude (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir)
    • Les patients atteints du VHC, soit avec une infection résolue (comme en témoigne un anticorps détectable) ou une infection chronique (comme en témoigne un ARN du VHC détectable), sont éligibles
    • Pour les patients dont l'ARN du VHC est détectable et pour lesquels le traitement du VHC est jugé approprié par l'investigateur, le traitement doit commencer au plus tôt 6 mois après la procédure curative conformément aux directives de l'AASLD
13. Le patient est prêt à recevoir une oesophagogastroduodénoscopie, soit avant la résection dans le cadre du bilan pré-opératoire, soit après la résection, et l'évaluation et le traitement des varices de toutes tailles selon la norme de soins locale avant le jour 1 du cycle 1.
14. Le patient est prêt à recevoir un électrocardiogramme, soit avant la résection dans le cadre du bilan pré-procédure, soit après la résection, avant le jour 1 du cycle 1.
15. Patient avec Child-Pugh A (jusqu'à 6 points) sans ascite clinique avant la chirurgie
16. Patient avec un statut de performance ECOG 0-1.

17. Le patient a une fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 7 jours précédant le jour 1 du cycle 1, sauf indication contraire :

    • AST, ALT et ALP ≤ 5 × LSN
    • Bilirubine sérique ≤ 3 × LSN
    • Albumine ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
    • Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
    • Numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) sans transfusion
    • Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
    • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 2 × LSN
    • Bandelette urinaire pour la protéinurie < 2 + (dans les 7 jours précédant le jour 1 du cycle 1) Les patients dont on découvre qu'ils ont ≥ 2 + protéinurie lors de l'analyse d'urine sur bandelette au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures (ou une méthode alternative telle que protéine:créatinine ratio, selon les directives locales) et doit démontrer < 1 g de protéines en 24 heures.
18. On estime que le patient a une espérance de vie d'au moins 3 mois sans aucun traitement actif.
19. Le patient est jugé apte au traitement du protocole tel que déterminé par l'évaluation clinique entreprise par l'investigateur du site.
20. (Pour les patientes) La patiente est ménopausée ou, si elle est préménopausée, doit avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser deux formes de contraception si elle est sexuellement active pendant la période de traitement, pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.
21. (Pour les hommes) Le patient est chirurgicalement stérile, ou s'il est sexuellement actif et a une partenaire féminine pré-ménopausée, doit utiliser une forme de contraception acceptable pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.

Critère d'exclusion:

1. Le patient est incapable de fournir un consentement éclairé ou de refuser une prise de sang.
2. Le patient est connu pour avoir un CHC fibrolamellaire, un CHC sarcomatoïde ou un cholangiocarcinome mixte et un CHC.
3. Le patient présente des signes de maladie résiduelle, récurrente ou métastatique avant le début du traitement.
4. Le patient présente une ascite cliniquement significative ou tout autre signe clinique d'insuffisance hépatique à l'examen physique au moment de l'inscription.
5. Le patient a des antécédents d'encéphalopathie hépatique.
6. Le patient a un événement hémorragique dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avant le jour 1 du cycle 1.

7. Le patient a des antécédents ou une maladie auto-immune active ou un déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain- Syndrome de Barré, ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

   • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

     • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle.
     • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
     • Il n'y a pas eu d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants dans les 12 mois précédant le jour 1 du cycle 1.
8. Le patient a des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou des signes de pneumonie active sur le scanner thoracique lors du dépistage.
9. Le patient a une maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou une maladie cardiaque plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le jour 1 du cycle 1, une arythmie instable ou un angor instable
10. Le patient a des antécédents de tumeur maligne autre que le CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de survie globale [SG] à 5 ans > 90 %), tel qu'un traitement adéquat carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
11. Le patient a une tuberculose active au moment du dépistage
12. Le patient a une infection grave dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur le patient sécurité

13. Le patient a reçu un traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1

    • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

14. Le patient a déjà subi une greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
15. Le patient est sur la liste d'attente pour une greffe de foie
16. Le patient a une autre maladie, un dysfonctionnement métabolique, un résultat d'examen physique ou un résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement

17. Le patient a une co-infection par le VHB et le VHC ou une infection virale de l'hépatite D

    • Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'ARN du VHC par réaction en chaîne par polymérase seront considérés comme négatifs pour l'infection par le VHC.

18. Le patient présente une hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique cliniquement significative (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
19. Le patient a des antécédents de réactions anaphylactiques allergiques graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
20. Le patient a une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant des formulations d'atezolizumab ou de bevacizumab

21. Le patient a reçu un traitement pour le CHC avant la résection, y compris une résection hépatique antérieure, une thérapie systémique (y compris des agents expérimentaux) et une thérapie locorégionale (par ex. RFA, TACE, SIRT), radiothérapie, immunothérapie, chimiothérapie ou chimiothérapie néo-adjuvante autre que la chirurgie envisagée. Cependant, un patient qui a déjà subi une résection de CHC il y a plus de 5 ans est considéré comme ayant une tumeur hépatique de novo et peut donc être inclus.

    • L'utilisation antérieure de thérapies à base de plantes ou de médecines traditionnelles chinoises avec une activité anticancéreuse incluse dans l'étiquette est autorisée, mais ces thérapies doivent être interrompues au moins 7 jours avant le jour 1 du cycle 1 et sont interdites pendant l'étude.
    • L'embolisation de la veine porte utilisée pour augmenter le foie fonctionnel restant avant la chirurgie est autorisée.
22. Le patient a reçu ou prévoit de recevoir un traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
23. Le patient a reçu un traitement antérieur avec une thérapie expérimentale dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1
24. Le patient a déjà reçu un traitement avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
25. Le patient a reçu un traitement antérieur avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le jour 1 du cycle 1

26. Le patient a reçu un traitement antérieur avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes, du cyclophosphamide, de l'azathioprine, du méthotrexate, de la thalidomide et des agents anti-facteur de nécrose tumorale-α [TNF-α]) dans les 2 semaines précédant le jour 1 de Cycle 1, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.

27. Le patient a une hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TA] > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), sur la base d'une moyenne d'au moins trois lectures de la pression artérielle au cours de deux séances ou plus

    • Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.

28. Le patient a des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
29. Le patient a une maladie vasculaire importante (par exemple, un anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1 du cycle 1
30. Le patient a des antécédents d'hémoptysie (≥ 2,5 ml de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le jour 1 du cycle 1
31. Le patient présente des signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
32. Le patient prend actuellement ou récemment (dans les 10 jours suivant le jour 1 du cycle 1) de l'aspirine (> 325 mg/jour) ou un traitement actuel ou récent avec du dipyramidole, de la ticlopidine, du clopidogrel et du cilostazol

33. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le jour 1 du cycle 1) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques)

    • L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 × LSN et que l'aPTT soit dans les limites normales (selon les normes institutionnelles) dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
    • L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (LWMH, c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée. Cependant, l'utilisation de traitements anticoagulants oraux directs tels que le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) n'est pas recommandée en raison du risque hémorragique. Les avantages et les risques doivent être évalués et des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'anticoagulants oraux directs. L'investigateur doit envisager de passer à d'autres anticoagulants approuvés en raison du risque d'hémorragie digestive haute chez les patients atteints de CHC.
34. Le patient a subi une biopsie au trocart ou une autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours précédant le jour 1 du cycle 1
35. Le patient a des antécédents de fistule gastro-intestinale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1 du cycle 1
36. Le patient présente des signes d'air libre abdominal qui ne s'expliquent pas par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
37. Le patient a une plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, un ulcère actif ou une fracture osseuse non traitée
38. Le patient reçoit ou prévoit de recevoir une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
39. Le patient a des antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal cliniquement significatif dans les 6 mois précédant le jour 1 du cycle 1, y compris, mais sans s'y limiter, un ulcère peptique, une diverticulite ou une colite

40. Le patient a un traitement quotidien chronique avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS)

    • L'utilisation occasionnelle d'AINS pour le soulagement symptomatique de conditions médicales telles que des maux de tête ou de la fièvre est autorisée.
    • L'utilisation chronique d'aspirine à faible dose (< 325 mg/jour) est autorisée.

41. (Pour les patientes) La patiente est enceinte ou allaite, ou a l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de bevacizumab

    • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1.