Diepe, multi-omics fenotypering om respons, resistentie en herhaling van adjuvans atezolizumab plus bevacizumab te voorspellen bij gereseceerd hepatocellulair carcinoom (EMPHASIS)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt is bereid, in staat en mentaal bekwaam om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan tests die worden uitgevoerd voor dit onderzoeksprotocol, inclusief screeningtests en evaluaties die niet worden beschouwd als onderdeel van de routinematige zorg van de patiënt.
2. Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 21 tot 90 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
3. De patiënt kan zich houden aan geplande bezoeken, beoordelingen en andere onderzoeksprocedures.

4. Patiënt met de diagnose HCC die een curatieve resectie heeft ondergaan binnen 4-12 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

   • Multimodale behandelingen zijn niet toegestaan, bijvoorbeeld resectie en ablatie
   • Combinatiebehandelingen zijn niet toegestaan.

5. Patiënt heeft klinisch EN histologisch bewezen HCC na leverresectie zoals hieronder beschreven:

   • Patiënten moeten een gedocumenteerde histologische bevestiging van negatieve chirurgische marges (R0) hebben, die is gedocumenteerd in een pathologierapport (patiënten met microscopisch positieve [R1] of zeer positieve [R2] resectiemarges of onbekende marges zullen van het onderzoek worden uitgesloten).
   • Patiënten moeten een ziektevrije status hebben die binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 is gedocumenteerd door een volledig lichamelijk onderzoek, radiografische beelden en pathologie (alleen resectie), zonder later bewijs van resterende of terugkerende ziekte voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 . Voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 moet een volledige set röntgenfoto's (postcuratieve procedure) van de basislijn en een bijbehorend rapport beschikbaar zijn.
6. De patiënt heeft geen grote macrovasculaire (grove vasculaire) invasie van de poortader (Vp3 of Vp4) of enige graad van macrovasculaire invasie in de leverader of inferieure vena cava.
7. De patiënt heeft geen extrahepatische verspreiding zoals bevestigd door CT- of MRI-scan van de borst, buik, bekken en hoofd voorafgaand aan en na de curatieve procedure. Indien voorafgaand aan de curatieve ingreep geen hoofdscan is uitgevoerd, dient deze na de curatieve ingreep te worden uitgevoerd.
8. Patiënt herstelt volledig van chirurgische resectie binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

9. Patiënt loopt een hoog risico op HCC-recidief na resectie zoals gedefinieerd in tabel 1:

   • Maximaal drie tumoren, met grootste tumor > 5 cm ongeacht vasculaire invasie (microvasculaire invasie of kleine macrovasculaire poortaderinvasie van de poortader - Vp1/Vp2), of slechte tumordifferentiatie (graad 3 of 4)
   • Maximaal drie tumoren, met grootste tumor > 5 cm met vasculaire invasie (microvasculaire invasie of kleine macrovasculaire invasie van de poortader - Vp1/Vp2) en/of slechte tumordifferentiatie (graad 3 of 4)
   • Vier of meer tumoren, met grootste tumor < 5 cm ongeacht microvasculaire invasie (microvasculaire invasie of kleine macrovasculaire poortaderinvasie van de poortader - Vp1/Vp2) of slechte tumordifferentiatie (graad 3 of 4)
   • In het geval dat de pathologie en het radiologierapport van de precuratieve procedure niet overeenstemmen met betrekking tot de tumorgrootte en het aantal, moet de modaliteit die de grootste tumorgrootte en het grootste aantal aantoont, worden gebruikt om kenmerken met een hoog risico te bepalen. Pathologische bevindingen moeten worden gebruikt om te beoordelen op microvasculaire invasie en/of slechte tumordifferentiatie. Als macrovasculaire invasie van Vp1 of Vp2 wordt gedetecteerd op de pre-operatieve CT/MRI-scan of het pathologierapport, zou dit een kenmerk met een hoog risico moeten zijn

10. Patiënt heeft baseline tumorweefselmonsters die voldoen aan de volgende criteria:

    • Goede DNA/RNA-kwaliteit (zie Biosamples Collection Protocol)
    • Hoge levensvatbaarheid van de tumor (zie Biosamples Collection Protocol)
11. Van de patiënt is bekend dat hij negatief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).

12. Patiënt met gedocumenteerde virologische status van hepatitis, zoals bevestigd door HBV- en HCV-screeningstests

    • Voor patiënten met actieve HBV: HBV DNA < 500 IE/ml tijdens screening, start van anti-HBV-behandeling ten minste 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 en bereidheid om anti-HBV-behandeling voort te zetten tijdens het onderzoek (volgens lokale zorgstandaard ; bijv. entecavir)
    • Patiënten met HCV, hetzij met een verdwenen infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar antilichaam) of chronische infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA), komen in aanmerking
    • Voor patiënten met detecteerbaar HCV-RNA en voor wie HCV-behandeling door de onderzoeker geschikt wordt geacht, mag de behandeling niet eerder beginnen dan 6 maanden na de curatieve procedure in overeenstemming met de AASLD-richtlijnen
13. De patiënt is bereid om een ​​slokdarmastroduodenoscopie te ondergaan, hetzij vóór resectie als onderdeel van pre-procedure opwerking, hetzij na resectie, en beoordeling en behandeling van varices van alle groottes volgens de lokale zorgstandaard voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
14. Patiënt is bereid een elektrocardiogram te ontvangen, hetzij vóór resectie als onderdeel van pre-procedure opwerking, hetzij na resectie, vóór dag 1 van cyclus 1.
15. Patiënt met Child-Pugh A (tot 6 punten) zonder klinische ascites vóór de operatie
16. Patiënt met ECOG-prestatiestatus 0-1.

17. Patiënt heeft een adequate hematologische, nier- en leverfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, tenzij anders aangegeven:

    • AST, ALT en ALP ≤ 5 × ULN
    • Serumbilirubine ≤ 3 × ULN
    • Albumine ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 30 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
    • Hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl) Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 109/l (75.000/µl) zonder transfusie
    • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 109/l (500/µl)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/µl) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
    • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 2 × ULN
    • Urine-dipstick voor proteïnurie < 2 + (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1) Patiënten bij wie ≥ 2 + proteïnurie is vastgesteld bij urineonderzoek met de dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan (of een alternatieve methode zoals eiwit:creatinine verhouding, volgens lokale richtlijnen) en moet < 1 g eiwit in 24 uur aantonen.
18. De patiënt heeft naar schatting een levensverwachting van ten minste 3 maanden zonder enige actieve behandeling.
19. Patiënt wordt geschikt geacht voor protocolbehandeling zoals bepaald door klinische beoordeling uitgevoerd door de locatie-onderzoeker.
20. (Voor vrouwelijke patiënten) Patiënt is ofwel postmenopauzaal of, indien premenopauzaal, moet een negatieve zwangerschapstest hebben en akkoord gaan met het gebruik van twee vormen van anticonceptie indien seksueel actief tijdens de behandelingsperiode, gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab.
21. (Voor mannelijke patiënten) Patiënt is chirurgisch steriel, of als hij seksueel actief is en een premenopauzale vrouwelijke partner heeft, moet hij een aanvaardbare vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt kan geen geïnformeerde toestemming geven of bloedafname weigeren.
2. Van de patiënt is bekend dat hij fibrolamellair HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC heeft.
3. De patiënt heeft tekenen van resterende, terugkerende of gemetastaseerde ziekte voorafgaand aan de start van de behandeling.
4. Patiënt heeft klinisch significante ascites of andere klinische tekenen van leverfalen bij lichamelijk onderzoek op het moment van inschrijving.
5. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie.
6. Patiënt heeft een bloeding als gevolg van onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices vóór dag 1 van cyclus 1.

7. Patiënt heeft een actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Barré-syndroom of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
   • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

   • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

     • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
     • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
     • Er zijn geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn binnen de 12 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
8. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op CT-scan van de borst bij screening.
9. Patiënt heeft significante cardiovasculaire aandoeningen (zoals New York Heart Association klasse II of hogere hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
10. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan HCC binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars totale overlevingspercentage [OS] > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
11. Patiënt heeft actieve tuberculose bij screening
12. Patiënt heeft een ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die naar de mening van de onderzoeker gevolgen kan hebben voor de patiënt veiligheid

13. Patiënt is binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 behandeld met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica

    • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.

14. Patiënt heeft eerder een allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie ondergaan
15. Patiënt staat op de wachtlijst voor levertransplantatie
16. Patiënt heeft een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceren, de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kunnen geven

17. Patiënt heeft een co-infectie met HBV en HCV of hepatitis D-virusinfectie

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie maar die negatief zijn voor HCV-RNA door polymerasekettingreactie, zullen als negatief voor HCV-infectie worden beschouwd.

18. Patiënt heeft klinisch significante ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl, of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
19. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
20. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formuleringen van atezolizumab of bevacizumab

21. De patiënt heeft voorafgaand aan de resectie een behandeling voor HCC ondergaan, waaronder eerdere leverresectie, systemische therapie (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen) en locoregionale therapie (bijv. RFA, TACE, SIRT), radiotherapie, immunotherapie, chemotherapie of neo-adjuvante chemotherapie anders dan de geplande operatie. Patiënt die meer dan 5 jaar geleden een eerdere HCC-resectie heeft ondergaan, wordt echter geacht een de-novo levertumor te hebben en kan daarom worden opgenomen.

    • Voorafgaand gebruik van kruidentherapieën of traditionele Chinese geneesmiddelen met antikankeractiviteit die op het etiket staan, is toegestaan, maar dergelijke therapieën moeten ten minste 7 dagen vóór dag 1 van cyclus 1 worden stopgezet en zijn verboden tijdens het onderzoek.
    • Embolisatie van de poortader die wordt gebruikt om het functionele leverrestant voorafgaand aan de operatie te vergroten, is toegestaan.
22. Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 een behandeling met een levend, verzwakt vaccin gekregen of is van plan deze te ondergaan, of anticipeert op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
23. Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 een eerdere behandeling met onderzoekstherapie gekregen
24. Patiënt is eerder behandeld met CD137-agonisten of immuuncheckpointblokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
25. Patiënt is eerder behandeld met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine-2) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1

26. Patiënt is eerder behandeld met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor-α [TNF-α]) binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling. Cyclus 1, of anticipatie op behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking.
    • Patiënten die mineralocorticoïden kregen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor de studie.

27. Patiënt heeft arteriële hypertensie die onvoldoende onder controle is (gedefinieerd als systolische bloeddruk [BP] > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ten minste drie bloeddrukmetingen tijdens twee of meer sessies

    • Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.

28. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
29. Patiënt heeft een significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
30. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
31. Patiënt heeft tekenen van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
32. Patiënt gebruikt momenteel of recentelijk (binnen 10 dagen na dag 1 van cyclus 1) aspirine (> 325 mg/dag) of huidige of recente behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol

33. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden

    • Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 × ULN en aPTT binnen de normale limieten valt (volgens institutionele normen) binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
    • Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (LWMH; d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan. Het gebruik van directe orale anticoagulantia zoals dabigatran (Pradaxa®) en rivaroxaban (Xarelto®) wordt echter niet aanbevolen vanwege het risico op bloedingen. Voordelen en risico's moeten worden beoordeeld en voorzichtigheid moet worden betracht bij het gebruik van directe orale anticoagulantia. De onderzoeker moet overwegen om over te stappen op andere goedgekeurde anticoagulantia vanwege het risico op bloedingen in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal bij patiënten met HCC.
34. Patiënt heeft binnen 3 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 een kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep ondergaan, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat
35. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van GI-fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1 van Cyclus 1
36. Patiënt heeft bewijs van vrije lucht in de buik die niet wordt verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
37. De patiënt heeft een ernstige, niet-genezende of openspringende wond, een actieve zweer of een onbehandelde botbreuk
38. Patiënt ondergaat of is van plan een grote chirurgische ingreep te ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 of anticipeert op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek
39. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van klinisch significant intra-abdominaal ontstekingsproces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, waaronder, maar niet beperkt tot, maagzweer, diverticulitis of colitis

40. Patiënt wordt chronisch dagelijks behandeld met een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID)

    • Incidenteel gebruik van NSAID's voor de symptomatische verlichting van medische aandoeningen zoals hoofdpijn of koorts is toegestaan.
    • Chronisch gebruik van een lage dosis aspirine (< 325 mg/dag) is toegestaan.

41. (Voor vrouwelijke patiënten) Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab of binnen 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab

    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.