Fenotipificación multiómica profunda para predecir la respuesta, la resistencia y la recurrencia del tratamiento adyuvante con atezolizumab más bevacizumab en carcinoma hepatocelular resecado (EMPHASIS)

Criterios de inclusión:

1. El paciente está dispuesto, es capaz y es mentalmente competente para dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier prueba realizada para este protocolo de estudio, incluidas las pruebas de detección y las evaluaciones que no se consideran parte de la atención de rutina del paciente.
2. Pacientes masculinos y femeninos, de 21 a 90 años de edad al momento de la firma del consentimiento informado.
3. El paciente puede cumplir con las visitas programadas, las evaluaciones y otros procedimientos del estudio.

4. Paciente diagnosticado con HCC que se ha sometido a una resección curativa dentro de las 4-12 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

   • No se permite el tratamiento multimodal, por ejemplo, resección y ablación.
   • No se permite el tratamiento combinado.

5. El paciente tiene HCC clínicamente E histológicamente probado después de la resección hepática como se describe a continuación:

   • Los pacientes deben tener una confirmación histológica documentada de márgenes quirúrgicos negativos (R0) documentada en un informe de patología (los pacientes con márgenes de resección microscópicamente positivos [R1] o macroscópicamente positivos [R2] o márgenes desconocidos serán excluidos del estudio).
   • Los pacientes deben tener un estado libre de enfermedad documentado dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1 mediante un examen físico completo, imágenes radiográficas y patología (solo resección), sin evidencia posterior de enfermedad residual o recurrente antes del Día 1 del Ciclo 1 . Un juego completo de imágenes radiográficas de referencia (procedimiento poscurativo) y el informe adjunto deben estar disponibles antes del Día 1 del Ciclo 1.
6. El paciente no tiene invasión macrovascular importante (vascular macroscópica) de la vena porta (Vp3 o Vp4) o cualquier grado de invasión macrovascular en la vena hepática o la vena cava inferior.
7. El paciente no tiene diseminación extrahepática confirmada por tomografía computarizada o resonancia magnética del tórax, el abdomen, la pelvis y la cabeza antes y después del procedimiento curativo. Si no se realizó un escaneo de la cabeza antes del procedimiento curativo, debe realizarse después del procedimiento curativo.
8. El paciente tiene una recuperación completa de la resección quirúrgica dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

9. El paciente tiene un alto riesgo de recurrencia de CHC después de la resección, como se define en la Tabla 1:

   • Hasta tres tumores, con el tumor más grande > 5 cm independientemente de la invasión vascular (invasión microvascular o invasión de la vena porta macrovascular menor de la vena porta - Vp1/Vp2), o mala diferenciación tumoral (Grado 3 o 4)
   • Hasta tres tumores, con el tumor más grande > 5 cm con invasión vascular (invasión microvascular o invasión de la vena porta macrovascular menor de la vena porta - Vp1/Vp2) y/o pobre diferenciación tumoral (Grado 3 o 4)
   • Cuatro o más tumores, con el tumor más grande < 5 cm independientemente de la invasión microvascular (invasión microvascular o invasión de la vena porta macrovascular menor de la vena porta - Vp1/Vp2) o mala diferenciación tumoral (Grado 3 o 4)
   • En el caso de que la patología y el informe radiológico del procedimiento precurativo sean discordantes con respecto al tamaño y número del tumor, se debe usar la modalidad que demuestre el mayor tamaño y número del tumor para determinar las características de alto riesgo. Los hallazgos patológicos deben usarse para evaluar la invasión microvascular y/o la pobre diferenciación tumoral. Si se detecta una invasión macrovascular de Vp1 o Vp2 en la tomografía computarizada/resonancia magnética preoperatoria o en el informe patológico, esta debería ser una característica de alto riesgo.

10. El paciente tiene muestras de tejido tumoral de referencia que cumplen los siguientes criterios:

    • Buena calidad de ADN/ARN (consulte el Protocolo de recolección de muestras biológicas)
    • Alta viabilidad del tumor (consulte el Protocolo de recolección de muestras biológicas)
11. Se sabe que el paciente es negativo para el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

12. Paciente con estado virológico documentado de hepatitis, confirmado mediante pruebas de detección de VHB y VHC

    • Para pacientes con VHB activo: ADN del VHB < 500 UI/mL durante la selección, inicio del tratamiento anti-VHB al menos 14 días antes del Día 1 del Ciclo 1 y voluntad de continuar el tratamiento anti-VHB durante el estudio (según el estándar de atención local). ; por ejemplo, entecavir)
    • Los pacientes con VHC, ya sea con infección resuelta (evidenciada por anticuerpos detectables) o infección crónica (evidenciada por ARN VHC detectable), son elegibles
    • Para los pacientes con ARN del VHC detectable y para quienes el investigador considere apropiado el tratamiento del VHC, el tratamiento debe comenzar no antes de los 6 meses posteriores al procedimiento curativo de acuerdo con las pautas de la AASLD.
13. El paciente está dispuesto a recibir una esofagogastroduodenoscopia, ya sea antes de la resección como parte del estudio previo al procedimiento o después de la resección, y la evaluación y el tratamiento de várices de todos los tamaños según el estándar de atención local antes del Día 1 del Ciclo 1.
14. El paciente está dispuesto a recibir un electrocardiograma, ya sea antes de la resección como parte del estudio previo al procedimiento o después de la resección, antes del Día 1 del Ciclo 1.
15. Paciente con Child-Pugh A (hasta 6 puntos) sin ascitis clínica antes de la cirugía
16. Paciente con estado funcional ECOG 0-1.

17. El paciente tiene una función hematológica, renal y hepática adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1, a menos que se especifique lo contrario:

    • AST, ALT y ALP ≤ 5 × LSN
    • Bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN
    • Albúmina ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
    • Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) sin transfusión
    • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 2 × LSN
    • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2 + (dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 1) Los pacientes que se descubre que tienen ≥ 2 + proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas (o un método alternativo como proteína: creatinina proporción, según la guía local) y debe demostrar < 1 g de proteína en 24 horas.
18. Se estima que el paciente tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses sin ningún tratamiento activo.
19. Se considera que el paciente es apto para el tratamiento del protocolo según lo determine la evaluación clínica realizada por el investigador del sitio.
20. (Para pacientes mujeres) La paciente es posmenopáusica o, si es premenopáusica, debe tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar dos formas de anticoncepción si es sexualmente activa durante el período de tratamiento, durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.
21. (Para pacientes masculinos) El paciente es estéril quirúrgicamente, o si es sexualmente activo y tiene una pareja femenina premenopáusica, debe usar una forma aceptable de anticoncepción durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.

Criterio de exclusión:

1. El paciente no puede dar su consentimiento informado o rechazar la extracción de sangre.
2. Se sabe que el paciente tiene CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
3. El paciente tiene evidencia de enfermedad residual, recurrente o metastásica antes del inicio del tratamiento.
4. El paciente tiene ascitis clínicamente significativa o cualquier otro signo clínico de insuficiencia hepática en el examen físico en el momento de la inscripción.
5. El paciente tiene antecedentes de encefalopatía hepática.
6. El paciente tiene un evento de sangrado debido a várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de manera incompleta antes del Día 1 del Ciclo 1.

7. El paciente tiene una enfermedad autoinmune o una deficiencia inmunológica activa o con antecedentes, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

   • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

     • La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal.
     • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
     • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
8. El paciente tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax en la selección.
9. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al día 1 del ciclo 1, arritmia inestable o angina inestable
10. El paciente tiene antecedentes de neoplasias malignas distintas de CHC en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de supervivencia general [SG] a 5 años > 90 %), tales como carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino en estadio I.
11. El paciente tiene tuberculosis activa en la selección
12. El paciente tiene una infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, podría afectar al paciente. seguridad

13. El paciente ha recibido tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1

    • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

14. El paciente tiene un alotrasplante previo de células madre o de órganos sólidos
15. Paciente está en lista de espera para trasplante hepático
16. El paciente tiene cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que contraindica el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

17. El paciente tiene una coinfección con HBV y HCV o una infección viral de hepatitis D

    • Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC pero que son negativos para el ARN del VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa se considerarán negativos para la infección por el VHC.

18. El paciente tiene hipercalcemia no controlada o sintomática clínicamente significativa (calcio ionizado > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > ULN)
19. El paciente tiene antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
20. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de las formulaciones de atezolizumab o bevacizumab

21. El paciente ha recibido algún tratamiento para CHC antes de la resección, incluida la resección hepática previa, terapia sistémica (incluidos los agentes en investigación) y terapia locorregional (p. RFA, TACE, SIRT), radioterapia, inmunoterapia, quimioterapia o quimioterapia neoadyuvante distinta de la cirugía planificada. Sin embargo, se considera que el paciente que ha recibido una resección previa de CHC hace más de 5 años tiene un tumor hepático de novo y, por lo tanto, puede incluirse.

    • Se permite el uso previo de terapias a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas con actividad anticancerígena incluida en la etiqueta, pero dichas terapias deben suspenderse al menos 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1 y están prohibidas durante el estudio.
    • Se permite la embolización de la vena porta utilizada para aumentar el remanente hepático funcional antes de la cirugía.
22. El paciente ha recibido o planea recibir tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, o anticipa la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
23. El paciente ha recibido tratamiento previo con terapia en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
24. El paciente tiene tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
25. El paciente ha recibido tratamiento previo con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del Día 1 del Ciclo 1

26. El paciente ha recibido tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral-α [TNF-α]) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 de Ciclo 1, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

27. El paciente tiene hipertensión arterial controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg y/o PA diastólica > 100 mmHg), según un promedio de al menos tres lecturas de PA en dos o más sesiones

    • Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.

28. El paciente tiene antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
29. El paciente tiene una enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1
30. El paciente tiene antecedentes de hemoptisis (≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al día 1 del ciclo 1
31. El paciente tiene evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
32. El paciente está actualmente o recientemente (dentro de los 10 días del Día 1 del Ciclo 1) usando aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento actual o reciente con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol

33. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1) de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (a diferencia de los profilácticos)

    • Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR < 1,5 × LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales (de acuerdo con los estándares institucionales) dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
    • Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (LWMH; es decir, enoxaparina 40 mg/día). Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa®) y rivaroxabán (Xarelto®) debido al riesgo de sangrado. Se deben evaluar los beneficios y los riesgos y se debe tener precaución con el uso de anticoagulantes orales directos. El investigador debe considerar cambiar a otros anticoagulantes aprobados debido al riesgo de hemorragia digestiva alta en pacientes con CHC.
34. El paciente ha recibido una biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 3 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1
35. El paciente tiene antecedentes de fístula GI, perforación GI o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1
36. El paciente tiene evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
37. El paciente tiene una herida grave, que no cicatriza o dehiscente, una úlcera activa o una fractura ósea no tratada
38. El paciente está recibiendo o planea recibir un procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio
39. El paciente tiene antecedentes de procesos inflamatorios intraabdominales clínicamente significativos en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1, incluidos, entre otros, úlcera péptica, diverticulitis o colitis.

40. El paciente tiene un tratamiento diario crónico con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE)

    • Se permite el uso ocasional de NSAID para el alivio sintomático de condiciones médicas como dolor de cabeza o fiebre.
    • Se permite el uso crónico de aspirina a dosis bajas (< 325 mg/día).

41. (Para pacientes mujeres) La paciente está embarazada o amamantando, o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab o dentro de los 6 meses posteriores a la dosis final de bevacizumab

    • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.