Djup, multi-omics fenotypning för att förutsäga respons, resistens och återfall av adjuvans atezolizumab plus bevacizumab vid resekerat hepatocellulärt karcinom (EMPHASIS)

Inklusionskriterier:

1. Patienten är villig, kapabel och mentalt kompetent att ge skriftligt informerat samtycke före alla tester som utförs för detta studieprotokoll, inklusive screeningtester och utvärderingar som inte anses vara en del av patientens rutinvård.
2. Manliga och kvinnliga patienter, 21 till 90 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
3. Patienten kan följa schemalagda besök, bedömningar och andra studieprocedurer.

4. Patient med diagnosen HCC som har genomgått en kurativ resektion inom 4-12 veckor före dag 1 i cykel 1.

   • Multimodalitetsbehandling är inte tillåten, till exempel resektion och ablation
   • Kombinationsbehandling är inte tillåten.

5. Patienten har kliniskt OCH histologiskt bevisat HCC efter leverresektion enligt beskrivningen nedan:

   • Patienterna ska ha dokumenterad histologisk bekräftelse av negativa operationsmarginaler (R0) som dokumenteras i en patologirapport (patienter med mikroskopiskt positiva [R1] eller grovt positiva [R2] resektionsmarginaler eller okända marginaler kommer att exkluderas från studien).
   • Patienter måste ha sjukdomsfri status dokumenterad inom 4 veckor före dag 1 i cykel 1 genom en fullständig fysisk undersökning, röntgenbilder och patologi (endast resektion), utan efterföljande bevis på kvarvarande eller återkommande sjukdom före dag 1 i cykel 1 . En komplett uppsättning röntgenbilder från baslinje (postkurativ procedur) och tillhörande rapport måste finnas tillgängliga före dag 1 i cykel 1.
6. Patienten har en frånvaro av större makrovaskulär (grov vaskulär) invasion av portvenen (Vp3 eller Vp4) eller någon grad av makrovaskulär invasion i levervenen eller inferior vena cava.
7. Patienten har en frånvaro av extrahepatisk spridning, vilket bekräftats av CT- eller MRI-skanning av bröstet, buken, bäckenet och huvudet före och efter kurativ procedur. Om huvudskanning inte utfördes före det kurativa ingreppet, måste detta utföras efter det kurativa ingreppet.
8. Patienten har en fullständig återhämtning från kirurgisk resektion inom 4 veckor före dag 1 i cykel 1.

9. Patienten löper hög risk för återfall av HCC efter resektion enligt definitionen i Tabell 1:

   • Upp till tre tumörer, med största tumör > 5 cm oavsett vaskulär invasion (mikrovaskulär invasion eller mindre makrovaskulär portveninvasion av portvenen - Vp1/Vp2), eller dålig tumördifferentiering (Grad 3 eller 4)
   • Upp till tre tumörer, med största tumör > 5 cm med vaskulär invasion (mikrovaskulär invasion eller mindre makrovaskulär portveninvasion av portvenen - Vp1/Vp2) och/eller dålig tumördifferentiering (grad 3 eller 4)
   • Fyra eller fler tumörer, med största tumör < 5 cm oavsett mikrovaskulär invasion (mikrovaskulär invasion eller mindre makrovaskulär portalveninvasion av portalvenen - Vp1/Vp2) eller dålig tumördifferentiering (Grad 3 eller 4)
   • I händelse av att patologin och den förkurativa röntgenrapporten för förfarandet inte är överensstämmande med avseende på tumörstorlek och antal, bör den modalitet som visar den största tumörstorleken och antalet användas för att fastställa högriskegenskaper. Patologiska fynd bör användas för att bedöma för mikrovaskulär invasion och/eller dålig tumördifferentiering. Om makrovaskulär invasion av Vp1 eller Vp2 detekteras på antingen den preoperativa CT/MRI-skanningen eller patologirapporten, bör detta vara en högriskfunktion

10. Patienten har baseline tumörvävnadsprover som uppfyller följande kriterier:

    • God DNA/RNA-kvalitet (se protokoll för insamling av bioprover)
    • Hög tumörviabilitet (se Bioprovtagningsprotokoll)
11. Patienten är känd för att vara negativ för humant immunbristvirus (HIV).

12. Patient med dokumenterad virologistatus för hepatit, vilket bekräftats genom screening av HBV- och HCV-tester

    • För patienter med aktivt HBV: HBV-DNA < 500 IE/ml under screening, initiering av anti-HBV-behandling minst 14 dagar före dag 1 av cykel 1 och villighet att fortsätta anti-HBV-behandling under studien (enligt lokal vårdstandard t.ex. entecavir)
    • Patienter med HCV, antingen med löst infektion (vilket bevisas av detekterbar antikropp) eller kronisk infektion (som bevisas av detekterbart HCV RNA), är berättigade
    • För patienter med detekterbart HCV-RNA och för vilka HCV-behandling bedöms lämplig av utredaren, bör behandlingen påbörjas tidigast 6 månader efter kurativ procedur i enlighet med AASLD-riktlinjerna
13. Patienten är villig att genomgå en esophagogastroduodenoskopi, antingen före resektion som en del av upparbetning före proceduren eller efter resektion, och bedömning och behandling av varicer av alla storlekar enligt lokal vårdstandard före dag 1 av cykel 1.
14. Patienten är villig att få ett elektrokardiogram, antingen före resektion som en del av upparbetning före proceduren eller efter resektion, före dag 1 i cykel 1.
15. Patient med Child-Pugh A (upp till 6 poäng) utan klinisk ascites före operation
16. Patient med ECOG-prestandastatus 0-1.

17. Patienten har adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 7 dagar före dag 1 i cykel 1 om inte annat anges:

    • AST, ALT och ALP ≤ 5 × ULN
    • Serumbilirubin ≤ 3 × ULN
    • Albumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel)
    • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.
    • Trombocytantal ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) utan transfusion
    • Antal lymfocyter ≥ 0,5 × 109/L (500/µL)
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
    • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 2 × ULN
    • Urinsticka för proteinuri < 2+ (inom 7 dagar före dag 1 av cykel 1) Patienter som upptäcks ha ≥ 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling (eller en alternativ metod som protein:kreatinin förhållande, enligt lokal anvisning) och måste visa < 1 g protein på 24 timmar.
18. Patienten beräknas ha en förväntad livslängd på minst 3 månader utan någon aktiv behandling.
19. Patienten bedöms vara lämplig för protokollbehandling enligt den kliniska bedömningen utförd av utredaren.
20. (För kvinnliga patienter) Patienten är antingen postmenopausal eller, om premenopausal, måste ha ett negativt graviditetstest och samtycka till att använda två former av preventivmedel om de är sexuellt aktiva under behandlingsperioden, i minst 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab.
21. (För manliga patienter) Patienten är kirurgiskt steril, eller om den är sexuellt aktiv och har en premenopausal kvinnlig partner, måste han använda en acceptabel form av preventivmedel under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab.

Exklusions kriterier:

1. Patienten kan inte ge informerat samtycke eller vägra ta blod.
2. Patienten är känd för att ha fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandat kolangiokarcinom och HCC.
3. Patienten har tecken på kvarstående, återkommande eller metastaserande sjukdom innan behandlingen påbörjas.
4. Patienten har kliniskt signifikant ascites eller andra kliniska tecken på leversvikt vid fysisk undersökning vid tidpunkten för inskrivningen.
5. Patienten har en historia av leverencefalopati.
6. Patienten har en blödningshändelse på grund av obehandlade eller ofullständigt behandlade esofagus- och/eller gastriska varicer före dag 1 i cykel 1.

7. Patienten har aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipid antikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom Barrés syndrom, eller multipel skleros, med följande undantag:

   • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
   • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.

   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

     • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan.
     • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.
     • Det finns ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider inom de 12 månaderna före dag 1 av cykel 1.
8. Patienten har en historia av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid CT-skanning av bröstet vid screening.
9. Patienten har signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader före dag 1 i cykel 1, instabil arytmi eller instabil angina
10. Patienten har en annan malignitet i anamnesen än HCC inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastaser eller dödsfall (t.ex. 5-års total överlevnad [OS] > 90 %), såsom adekvat behandling carcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer.
11. Patienten har aktiv tuberkulos vid screening
12. Patienten har en allvarlig infektion inom 4 veckor före dag 1 i cykel 1, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som enligt utredarens åsikt kan påverka patienten säkerhet

13. Patienten har fått behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före dag 1 i cykel 1

    • Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien.

14. Patienten har tidigare transplanterat allogen stamcell eller solida organ
15. Patienten står på väntelistan för levertransplantation
16. Patienten har någon annan sjukdom, metabol funktionsstörning, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer

17. Patienten har en samtidig infektion med HBV och HCV eller hepatit D virusinfektion

    • Patienter med en historia av HCV-infektion men som är negativa för HCV-RNA genom polymeraskedjereaktion kommer att anses vara negativa för HCV-infektion.

18. Patienten har kliniskt signifikant okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)
19. Patienten har en historia av allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
20. Patienten har känd överkänslighet mot äggstocksceller från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringarna atezolizumab eller bevacizumab

21. Patienten har fått någon behandling för HCC före resektion, inklusive tidigare leverresektion, systemisk terapi (inklusive prövningsmedel) och lokoregional terapi (t.ex. RFA, TACE, SIRT), strålbehandling, immunterapi, kemoterapi eller neo-adjuvant kemoterapi förutom den planerade operationen. En patient som har fått tidigare HCC-resektion för mer än 5 år sedan anses ha en de-novo levertumör och kan därför inkluderas.

    • Tidigare användning av växtbaserade terapier eller traditionella kinesiska läkemedel med anti-canceraktivitet som ingår i etiketten är tillåten, men sådana terapier måste avbrytas minst 7 dagar före dag 1 i cykel 1 och är förbjudna under studien.
    • Portalvenembolisering som används för att öka den funktionella leverresten före operation är tillåten.
22. Patienten har fått eller planerar att få behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före dag 1 i cykel 1, eller förväntar sig behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
23. Patienten har fått tidigare behandling med undersökningsterapi inom 4 veckor före dag 1 i cykel 1
24. Patienten har tidigare behandlats med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadbehandlingar, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
25. Patienten har tidigare fått behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin-2) inom 4 veckor eller 5 halveringstider för läkemedelseliminering (beroende på vilken som är längre) före dag 1 i cykel 1

26. Patienten har tidigare fått behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor-α [TNF-α]) inom 2 veckor före dag 1 av Cykel 1, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandling, med följande undantag:

    • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade.
    • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.

27. Patienten har otillräckligt kontrollerad arteriell hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck [BP] > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg), baserat på ett genomsnitt av minst tre BP-avläsningar vid två eller flera sessioner

    • Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.

28. Patienten har en historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
29. Patienten har signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1 i cykel 1
30. Patienten har en historia av hemoptys (≥ 2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad före dag 1 i cykel 1
31. Patienten har tecken på blödningsdiates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
32. Patienten använder för närvarande eller nyligen (inom 10 dagar efter dag 1 i cykel 1) acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag) eller pågående eller nyligen behandlad med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol

33. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före dag 1 av cykel 1) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel i terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte

    • Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos enheter för venös tillgång är tillåten förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 × ULN och aPTT är inom normala gränser (enligt institutionella standarder) inom 14 dagar före dag 1 i cykel 1.
    • Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (LWMH; d.v.s. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten. Användning av direkta orala antikoagulantiabehandlingar såsom dabigatran (Pradaxa®) och rivaroxaban (Xarelto®) rekommenderas dock inte på grund av blödningsrisk. Fördelar och risker bör bedömas och försiktighet iakttas vid användning av direkta orala antikoagulantia. Utredaren bör överväga att byta till andra godkända antikoagulantia på grund av risken för övre GI-blödning hos patienter med HCC.
34. Patienten har fått en kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 3 dagar före dag 1 i cykel 1
35. Patienten har en historia av GI-fistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före dag 1 i cykel 1
36. Patienten har tecken på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
37. Patienten har ett allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
38. Patienten får eller planerar att genomgå ett större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor före dag 1 i cykel 1 eller förväntar sig behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
39. Patienten har en anamnes på kliniskt signifikant intraabdominal inflammatorisk process inom 6 månader före dag 1 av cykel 1, inklusive, men inte begränsat till, magsår, divertikulit eller kolit

40. Patienten har en kronisk daglig behandling med ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID)

    • Enstaka användning av NSAID för symtomatisk lindring av medicinska tillstånd som huvudvärk eller feber är tillåten.
    • Kronisk användning av lågdos aspirin (< 325 mg/dag) är tillåten.

41. (För kvinnliga patienter) Patienten är gravid eller ammar, eller avser att bli gravid under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab eller inom 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab

    • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar före dag 1 i cykel 1.