小児の AP に対する 3 日間の IV 抗生物質治療と 3 日間の IV に続く 7 日間の経口抗生物質治療との比較 (PYELOCOURT)
生後1か月から3歳の小児の急性腎盂腎炎に対する3日間の静脈内抗生物質治療と3日間の静脈内注射に続く7日間の経口抗生物質治療：非劣性無作為化多中心臨床試験
小児の急性腎盂腎炎 (AP) の治療に現在推奨されている抗生物質療法は、完全に経口投与するか、最初は静脈内 (IV、3 日間) に続いて経口投与するかにかかわらず、7 ～ 14 日間 (フランスでは 10 日間) の期間が必要です。 ）。
泌尿器科の奇形のない小児では、抗生物質治療完了後の全体的な臨床的および微生物学的治癒率は約 95% です。 AP 後 3 か月以内の再発率は 5% 未満です。 記録された場合、腎瘢痕化は、治療後 6 か月の小児の 15% に関係しています。 腎瘢痕は、慢性腎疾患に関連している可能性があります。
研究者らは、3 日間の IV 治療は、長期の腎瘢痕化を防ぐための経口治療で 10 日間に延長することに相当すると仮定しています。
研究者らはまた、同等の臨床的および微生物学的成功を達成し、次の 3 か月で再感染を予防する一方で、3 日間の IV 治療は腸内細菌科の耐性株の獲得のリスクを減らし、腸内細菌の多様性を増加させると仮定しています。経口療法で10日間。
調査の概要
詳細な説明
1.0 研究の仮説
小児の急性腎盂腎炎 (AP) の治療に現在推奨されている抗生物質療法は、完全に経口投与するか、最初は静脈内 (IV、3 日間) に続いて経口投与するかにかかわらず、7 ～ 14 日間 (フランスでは 10 日間) の期間が必要です。 ）。
泌尿器科の奇形のない小児では、抗生物質治療完了後の全体的な臨床的および微生物学的治癒率は約 95% です。 AP 後 3 か月以内の再発率は 5% 未満です。 記録された場合、腎瘢痕化は、治療後 6 か月の小児の 15% に関係しています。 腎瘢痕は、慢性腎疾患に関連している可能性があります。
研究者らは、3 日間の IV 治療は、長期の腎瘢痕化を防ぐための経口治療で 10 日間に延長することに相当すると仮定しています。
研究者らはまた、同等の臨床的および微生物学的成功を達成し、次の 3 か月で再感染を予防する一方で、3 日間の IV 治療は腸内細菌科の耐性株の獲得のリスクを減らし、腸内細菌の多様性を増加させると仮定しています。経口療法で10日間。
2.0 問題の状態に関する知識の説明
急性腎盂腎炎 (AP) は、小児科の臨床現場で最も一般的に証明されている細菌感染症です。 敗血症や腎膿瘍を引き起こし、腎瘢痕などの長期的な合併症を引き起こす可能性があります。 小児期の腎瘢痕は、成人期の高血圧または慢性腎疾患につながる可能性がありますが、AP と慢性腎疾患との関連性はしっかりと確立されていません。
AP は、腸内細菌科、主に大腸菌が原因であることが最も多い。 拡張スペクトル β-ラクタマーゼ産生腸内細菌科 (ESBL-E) は現在、フランスの AP の 5% を占めており、治療の選択肢が限られているため、公衆衛生に対する深刻な脅威となっています。
AP の治療を受けた小児の全体的な臨床的成功率は約 95% であり、ESBL-E が関係している場合でも有意差はありません。 以前に泌尿器の奇形のない小児では、その後 3 か月以内に再発する症例は 5% 未満です。 抗生物質治療は、最大のメタアナリシスで約 15% (95% CI: 11-18) と、依然として重要な腎瘢痕のリスクを低下させます。 さらに、AP の治療の遅れは、恒久的な腎瘢痕化に関連しています。
泌尿器科の奇形のない小児では、菌血症の存在下であっても、急性合併症は例外的です。 静脈内 (IV) 抗生物質の短期投与 (2 ～ 4 日) とそれに続く経口療法は、長期投与 (7 ～ 14 日) の IV 治療と同じくらい効果的であることが証明されています。 生後 1 か月以上の小児の場合、10 ～ 14 日間の経口治療のみは、最初の IV 抗生物質 (2 ～ 4 日) に続く経口治療 (合計 10 ～ 14 日) に劣らないことが証明されています。
フランスの小児科ガイドラインでは、経口セフィキシムの 10 日間コースのうち生後 3 か月以上の子供には、アミカシンおよび/またはセフトリアキソンの静脈内投与の短期コース (最大 4 日間) とその後の経口療法 (合計 10 日間) を推奨しています [ 12]。 最初に IV で治療された小児では、尿培養と抗生物質検査が利用可能になった時点で経口リレーが行われます。 2 ～ 24 か月の子供に焦点を当てた米国小児科学会は、合計 7 ～ 14 日間の経口または逐次 IV/経口治療のいずれかを推奨していますが、英国の NICE ガイドラインでは、3 歳以上の子供のみにのみ経口ルートを推奨しています。月
実際には、ほとんどのセンターが患者の大部分のサブセットで IV 治療を開始します (フランスの小児における AP の管理に関する継続的な実践分析、個人データ、2021 年に公開予定)。 初期の IV 治療は、センターによると 3 か月から 3 歳までの年齢カットオフで、幼児に特に使用されます。 また、子供が嘔吐した場合、経口抗生物質を服用できない場合、または重度の体調不良の場合に、治療の吸収を確保するためにも使用されます.
AP の治療を受けた小児の優れた短期的および良好な長期的臨床転帰は、抗生物質の 10 日間コースの必要性を疑問視しています。
成人では、アミカシンを 5 日間投与するなどの短期間の治療が、合併症のない AP の治療に有効であることが検証されています。 経口治療と IV 治療の非劣性を示す研究が発表されて以来、経口または IV のいずれであっても、子供の AP に対する抗生物質治療の期間を短縮する対照試験は発表されていません。
現在、生後 2 か月から 5 歳までの小児の尿路感染症に対する 5 日間と 10 日間の経口治療を比較した非劣性比較臨床試験 (http://clinicaltrials.gov) が 2 件あります (NCT04400110)。生後 3 か月から 7 歳までの小児における 7 日間と 10 日間の経口治療の比較 (NCT03221504)。 3 番目の対照臨床試験 (NCT01595529) は分析を終了しましたが、査読のあるジャーナルにはまだ掲載されていません: 小児の尿路感染症 (熱性かどうかに関係なく) に対する 5 日間と 10 日間の経口治療を比較しました。 2ヶ月から10歳まで。 どちらの治療法も高い成功率を示しました (> 96%)。 5 日間の治療は 10 日間の治療よりも劣る傾向がありました (p=0.054)。 ただし、この研究では4つの異なる経口療法（トリメトプリムスルファメトキサゾール、セフィキシム、セフジニルまたはセファレキシン）が許可されており、各サブグループの結果はまだ入手できていません. さらに、抗生物質治療は腸内微生物叢の多様性を変化させます。 腸内細菌叢と呼ばれるこれらの障害は、一般的に一時的なものですが、腸内細菌叢の永続的かつ安定した変化につながる可能性があり、成人と同様に子供の慢性疾患の発生に関与する可能性があります。
セフトリアキソンなどの第 3 世代セファロスポリン (3GC) は、腸内微生物叢の豊富さと多様性を急速に低下させ、特に公衆衛生上の主要な問題である拡張スペクトル β-ラクタマーゼの獲得によって、耐性菌の亜集団を選択します。
腸内細菌叢に対する抗生物質リレーの影響に関するデータはありません。 各抗生物質には独自の抗菌スペクトルがあるため、一連の治療は腸内微生物叢に相加的または相乗的な有害な影響を与える可能性があります. これは特に、フランスで最初の意図として推奨されているように、セフトリアキソンを 3 日間静注した後、コトリモキサゾールを 7 日間投与した小児に当てはまる可能性があります。
3.0 関連する前臨床実験と臨床試験のまとめ
1999 ホバーマンら。 熱のある幼児の尿路感染症に対する経口投与と初期静脈内投与の治療 これは、14 日間の経口セフィキシムと 3 日間の静脈内セフトリアキソンと、それに続く 11 日間の経口セフィキシムとの間の非劣性研究でした。 転帰の 1 つは、腎瘢痕の発生でした。 1歳から24か月までの子供が含まれていました。 合計306人の子供が含まれていました。 6 か月時点での腎瘢痕化は、経口治療を受けた子供の 9.8% に対して、静脈内治療を受けた子供の 7.2% で認められました。 この研究では、経口治療は安全であると結論付けています。
この研究の主な限界は、他の研究と比較して両腕の腎瘢痕の割合が低いことであり、これはおそらく男女比が 9:1 (年齢の中央値は 8 か月) であることに関連しています。 1歳前の男の子に人気。
2007年、モンティーニら。 小児の腎盂腎炎に対する抗生物質治療：多施設無作為化対照非劣性試験 これは多施設無作為化対照非盲検並行群間非劣性試験であり、10 日間の経口 co-amoxiclav と 3 日間の非経口セフトリアキソンを比較し、続いて経口co-amoxiclav を 7 日間。 主要評価項目は、12 か月後の腎瘢痕の発生率でした。 臨床的腎盂腎炎の生後 1 か月から 7 歳未満の合計 502 人の子供が含まれていました。 治療意思分析では、経口治療 (n=244) と非経口治療 (n=258) の間で有意差は示されず、どちらも一次評価項目 (12 か月での瘢痕シンチグラフィー 27/197 (13.7%) v 36/203 (17.7%)) でした。 、および副次的結果: 解熱までの時間、3 日目の白血球数、3 日目の無菌尿の割合 (両腕で 99.5%)。 結果は、2 歳以上の子供と 2 歳未満の子供のサブグループで同様でした (データは論文に示されていません)。
2012年、ボケら。 小児の急性腎盂腎炎に対する経口対逐次 IV/経口抗生物質のランダム化試験 PHRC AOM 04 105; NCT00136656 これは、10 日間の経口セフィキシムと 4 日間の IV セフトリアキソンと、それに続く 6 日間の経口セフィキシムとの間の腎瘢痕の発生に関する非劣性研究でした。 これには、尿路感染症が最初に証明され、プロカルシトニン濃度が 0.5 ng/mL s 以上である 1 ～ 36 歳の子供が含まれていました。 主要評価項目は、治療後 6 ～ 8 か月の 99mTc-DMSA 腎シンチグラフィーによって測定された腎瘢痕の割合でした。 この研究には、予想される698人の子供のうち合計171人の子供が含まれていました。 腎瘢痕の発生率は、経口治療群で 30.8%、連続治療を受けた子供で 27.3% でした。 この試験は、登録が不十分なため、統計的に非劣性を示すことができませんでした。
コメント: プロトコルは参加者に要求が厳しいものでした: 各子供は診断時に最初の 99mTc-DMSA 腎シンチグラフィーを受け、異常なシンチグラフィーがある場合は 6 ～ 8 か月後に 2 回目の腎臓瘢痕を評価しました。 すべての子供はまた、排尿膀胱造影を受けました。 腎瘢痕を測定するための 99mTc-DMSA シンチグラフィーでは、12% 未満のフォローが失われました。 2.9mTc-DMSA 腎シンチグラフィーの関連付けにより、おそらくプロトコルの受け入れが制限されました。これは、評価の最後に 1 つのシンチグラフィーのみを実行することを選択したことを説明しています。
Montini らの研究よりも高い腎瘢痕化は、プロカルシトニン濃度が 0.5 ng/mL 以上であるという追加の選択基準によって部分的に説明される可能性があります。これは腎瘢痕に関連するレベルです。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Romain BASMACI, PhD
- 電話番号：+33 1 47 60 63 58
- メール：romain.basmaci@aphp.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Jean GASCHIGNARD, PhD
- 電話番号：+33 1 69 15 96 00
- メール：j.gaschignard@ghne.fr
研究場所
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Jossigny、フランス
- まだ募集していません
- GHEF Site Marne La Vallée
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コンタクト：
- Nathalie Garrec, Dr
- メール：ngarrec@ghef.fr
-
Toulouse、フランス
- まだ募集していません
- CHU Toulouse
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コンタクト：
- Benjamin Hallak, Dr
- メール：hallak.b@chu-toulouse.fr
-
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Essonne
-
Corbeil-Essonnes、Essonne、フランス、91100
- まだ募集していません
- Ch Sud Francilien
-
コンタクト：
- Sébastien Rouget, Dr
- メール：sebastien.rouget@chsf.fr
-
Orsay、Essonne、フランス、91400
- 募集
- Paris-Saclay hospital
-
コンタクト：
- Jean Gaschignard, PhD
- メール：J.GASCHIGNARD@gh-nord-essonne.fr
-
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Haut de Seine
-
Clamart、Haut de Seine、フランス、92140
- まだ募集していません
- Antoine Béclère Hospital
-
コンタクト：
- Etienne Bizot, Dr
- メール：etienne.bizot@aphp.fr
-
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Hauts de Seine
-
Boulogne、Hauts de Seine、フランス、92100
- 募集
- Ambroise Paré Hospital
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コンタクト：
- Bilade Cherqaoui, Dr
- メール：bilade.cherqaoui2@aphp.fr
-
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Loire Atlantique
-
Nantes、Loire Atlantique、フランス、44000
- まだ募集していません
- Children-Teenager hospital
-
コンタクト：
- Justine Franco, Pr
- メール：justine.franco@chu-nantes.fr
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Nord
-
Lille、Nord、フランス、59000
- まだ募集していません
- Jeanne Flandre Hospital
-
コンタクト：
- François Dubos, Pr
- メール：francois.dubos@chu-lille.fr
-
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Paris
-
Paris、Paris、フランス、75019
- まだ募集していません
- Robert Debre Hospital
-
コンタクト：
- Claire Ferrua, Dr
- メール：Claire.ferrua@aphp.fr
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Seine St Denis
-
Bondy、Seine St Denis、フランス、93140
- まだ募集していません
- Jean Verdier Hospital
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コンタクト：
- Aurelien Galerne, Dr
- メール：aurelien.galerne@aphp.fr
-
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Seine et Marne
-
Meaux、Seine et Marne、フランス、77100
- まだ募集していません
- Meaux Hospital
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コンタクト：
- Olivier Vignaud, Dr
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Val de Marne
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Créteil、Val de Marne、フランス、94000
- まだ募集していません
- Intercomunal Créteil Hospital
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コンタクト：
- Juliette Daire, Dr
- メール：Juliette.Daire@chicreteil.fr
-
Le Kremlin-Bicêtre、Val de Marne、フランス、94270
- まだ募集していません
- Kremlin Bicêtre hospital
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コンタクト：
- Cécile Thivent, Dr
- メール：cecile.thivent@aphp.fr
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Yvelines
-
Le Chesnay、Yvelines、フランス、78150
- 募集
- André Mignot Hospital
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コンタクト：
- Sylvie Nathanson, Dr
- メール：snathanson@ch-versailles.fr
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 生後1ヶ月以上3歳未満
- 3 か月未満の子供の場合、妊娠期間 > 34 WA
- 尿路感染症の最初のエピソード
- APは、診断日の体温が38°C以上であり、尿検査が陽性（白血球数が10 ^ 4 / mL以上）であり、かつグラム染色された尿中の桿菌がグラム陰性であることによって定義されます
- セフトリアキソンおよび/またはアミカシンによる初期治療
- 外来または入院
非包含基準:
- 袋に集められた尿
- 複数の細菌が増殖している尿培養
- カテーテル関連 AP
- -腎臓および尿生殖路の既知の先天性異常（膀胱尿管逆流および腎盂局所拡張を除く10 mm未満）
- -尿生殖路の以前の手術（男性の子供の割礼を除く）
- -年齢および体重に対する腎機能の異常（1年前は<40µmol/L、1年と3年の間は<75µmol）
- -既知の免疫不全状態（例、HIV、原発性免疫不全症、鎌状赤血球症、慢性コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤の使用）
- -何らかの理由による抗生物質予防または過去7日間の抗生物質治療（APに対して投与された治療を除く）
- -活性物質/賦形剤の少なくとも1つに対する既知の過敏症：セフトリアキソン（セファロスポリンとベータラクタムを含む）およびアミカシン（アミノシドを含む）
- -活性物質/賦形剤の少なくとも1つに対する既知の過敏症：コトリモキサゾール（=スルファメトキサゾール/トリメトプリム）（スルホンアミドを含む）およびセフィキシム（セファロスポリンを含む）
- -99mTc-DMSA（腎シンチグラフィーに使用される医薬品）に対する既知の過敏症
- -既知の重度の肝不全
- 既知のG6PD欠乏症
- 親権者からの書面による同意なし
- 社会保障制度に加入していない（受益者または権利者として）
- センターで経過観察を行っていない小児
- -別の介入または最小リスク試験への参加
無作為化基準:
- 3日間の抗生物質（IVまたはIM）の服用（中断または中止なし）
- 10^4 UFC/mL以上のグラム陰性菌を含む尿培養陽性
- 3日目の体温が38°C未満で、少なくとも12時間38°C以上の発熱がなく、腹痛がなく、摂食障害がないことで定義される3日目の良好な臨床転帰
- -腎膿瘍なし、および腎臓および尿生殖路の先天異常（膀胱尿管逆流および腎盂局所拡張を除く<10 mm）D0とD3の間に実行された腎超音波検査
- 1種類以下の細菌
- 最初の抗生物質治療およびセフィキシムまたはコトリモキサゾールに耐性のある細菌がない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：実験群：治療中止
実験群で無作為に割り付けられた患者の場合、患者は 3 日間の IV 療法を受け、治療は中断されます。
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セフトリアキソン (50 mg/kg を 1 日 1 回、静脈内/筋肉内経路で) および/またはアミカシン (20 mg/kg を 1 日 1 回、静脈内/筋肉内経路で) を 3 日間。 .
D0でのプロカルシトニンの投与量（標準治療で実施されていない場合）
看護師または医師（D0、D3、D10または17およびD31およびD38またはD38）によって収集された直腸綿棒のいずれかによって、糞便スワブ（4時間未満の新鮮な便で綿棒の浸漬がありますが、これは1か月から3歳の子供の集団で頻繁に発生し、特に病院の子供が輸送された子供に頻繁に発生します）。
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他の：対照群：通常の練習
対照群に無作為に割り付けられた患者の場合、急性腎盂腎炎の治療は、主治医の診療に基づいており、通常の診療に従っています: 3 日間の IV 療法に続いて 7 日間の経口抗生物質療法。
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セフトリアキソン (50 mg/kg を 1 日 1 回、静脈内/筋肉内経路で) および/またはアミカシン (20 mg/kg を 1 日 1 回、静脈内/筋肉内経路で) を 3 日間。 .
D0でのプロカルシトニンの投与量（標準治療で実施されていない場合）
コトリモキサゾール (スルファメトキサゾール/トリメトプリム) 30mg/kg/日 (2 回に分けて投与) または セフィキシム 8mg/kg/日 (2 回に分けて投与) を 7 日間
看護師または医師（D0、D3、D10または17およびD31およびD38またはD38）によって収集された直腸綿棒のいずれかによって、糞便スワブ（4時間未満の新鮮な便で綿棒の浸漬がありますが、これは1か月から3歳の子供の集団で頻繁に発生し、特に病院の子供が輸送された子供に頻繁に発生します）。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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発熱性尿路感染症の再発
時間枠：抗生物質治療完了後28日（±3日）
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小児におけるAP治療において、3日間の静脈内（IV）抗生物質療法と、3日間のIV療法に続く7日間の経口抗生物質療法との非劣性を、それぞれ実験群ではD31（±3日）、対照群ではD38（±3日）に設定した抗生物質治療完了後28日間以内の熱性尿路感染症の再発という観点から実証する。 再発は以下のように定義される： 発熱（体温≥38℃）が、陽性尿検査（白血球数≥10^4/mL）および1種類のグラム陰性桿菌≥10^4 UFC/mLの陽性尿培養と関連している場合。 |
抗生物質治療完了後28日（±3日）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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臨床治療
時間枠：実験グループのD10（+/- 3日）、コントロールグループのD17（+/- 3日）。
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3日間のIV抗生物質治療と3日間のIVの非劣性、続いて、アピレキシアと尿の感染症または尿の感染症（腹痛、尿の機能標識）、および診療中の摂食問題なしの摂食問題なしの兆候によって定義される臨床治療の観点から1ヶ月から3歳の子供の7日間の経口抗生物質治療が実証されます。 。
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実験グループのD10（+/- 3日）、コントロールグループのD17（+/- 3日）。
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APの再発
時間枠：治療の開始から90日後
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3日間のIV抗生物質治療と、電話中のAP収集の再発に関して、1か月から3歳の子供のAPの7日間の経口抗生物質治療に続く3日間のIV抗生物質治療の非劣性を実証します。
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治療の開始から90日後
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抗マクリオビア耐性腸内細菌科とのコロニー形成
時間枠：実験グループのランダム化とD10（+/- 3日）と対照群のD17（+/- 3日）で
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胃腸管の抗菌薬耐性腸内細菌科とコロニー形成速度を2つのトリーメントアームの間で比較する
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実験グループのランダム化とD10（+/- 3日）と対照群のD17（+/- 3日）で
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腸内微生物叢の細菌の多様性
時間枠：実験群では、包含、ランダム化、およびD10（+/- 3日）およびD31（+/- 3日）、および対照群のD17（+/- 3日）およびD38（+/- 3日）。
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腸内微生物叢の細菌の多様性：シャノンのインデックスで測定されたアルファダイバーシティの2つのトリーメントアームの間を比較してください。
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実験群では、包含、ランダム化、およびD10（+/- 3日）およびD31（+/- 3日）、および対照群のD17（+/- 3日）およびD38（+/- 3日）。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Jean GASCHIGNARD, PhD、Hôpital Paris-Saclay
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- APHP211043
- 2021-005627-21 (EudraCT番号)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。