小児の AP に対する 3 日間の IV 抗生物質治療と 3 日間の IV に続く 7 日間の経口抗生物質治療との比較 (PYELOCOURT)

1.0 研究の仮説

小児の急性腎盂腎炎 (AP) の治療に現在推奨されている抗生物質療法は、完全に経口投与するか、最初は静脈内 (IV、3 日間) に続いて経口投与するかにかかわらず、7 ～ 14 日間 (フランスでは 10 日間) の期間が必要です。 ）。

泌尿器科の奇形のない小児では、抗生物質治療完了後の全体的な臨床的および微生物学的治癒率は約 95% です。 AP 後 3 か月以内の再発率は 5% 未満です。 記録された場合、腎瘢痕化は、治療後 6 か月の小児の 15% に関係しています。 腎瘢痕は、慢性腎疾患に関連している可能性があります。

研究者らは、3 日間の IV 治療は、長期の腎瘢痕化を防ぐための経口治療で 10 日間に延長することに相当すると仮定しています。

研究者らはまた、同等の臨床的および微生物学的成功を達成し、次の 3 か月で再感染を予防する一方で、3 日間の IV 治療は腸内細菌科の耐性株の獲得のリスクを減らし、腸内細菌の多様性を増加させると仮定しています。経口療法で10日間。

2.0 問題の状態に関する知識の説明

急性腎盂腎炎 (AP) は、小児科の臨床現場で最も一般的に証明されている細菌感染症です。 敗血症や腎膿瘍を引き起こし、腎瘢痕などの長期的な合併症を引き起こす可能性があります。 小児期の腎瘢痕は、成人期の高血圧または慢性腎疾患につながる可能性がありますが、AP と慢性腎疾患との関連性はしっかりと確立されていません。

AP は、腸内細菌科、主に大腸菌が原因であることが最も多い。 拡張スペクトル β-ラクタマーゼ産生腸内細菌科 (ESBL-E) は現在、フランスの AP の 5% を占めており、治療の選択肢が限られているため、公衆衛生に対する深刻な脅威となっています。

AP の治療を受けた小児の全体的な臨床的成功率は約 95% であり、ESBL-E が関係している場合でも有意差はありません。 以前に泌尿器の奇形のない小児では、その後 3 か月以内に再発する症例は 5% 未満です。 抗生物質治療は、最大のメタアナリシスで約 15% (95% CI: 11-18) と、依然として重要な腎瘢痕のリスクを低下させます。 さらに、AP の治療の遅れは、恒久的な腎瘢痕化に関連しています。

泌尿器科の奇形のない小児では、菌血症の存在下であっても、急性合併症は例外的です。 静脈内 (IV) 抗生物質の短期投与 (2 ～ 4 日) とそれに続く経口療法は、長期投与 (7 ～ 14 日) の IV 治療と同じくらい効果的であることが証明されています。 生後 1 か月以上の小児の場合、10 ～ 14 日間の経口治療のみは、最初の IV 抗生物質 (2 ～ 4 日) に続く経口治療 (合計 10 ～ 14 日) に劣らないことが証明されています。

フランスの小児科ガイドラインでは、経口セフィキシムの 10 日間コースのうち生後 3 か月以上の子供には、アミカシンおよび/またはセフトリアキソンの静脈内投与の短期コース (最大 4 日間) とその後の経口療法 (合計 10 日間) を推奨しています [ 12]。 最初に IV で治療された小児では、尿培養と抗生物質検査が利用可能になった時点で経口リレーが行われます。 2 ～ 24 か月の子供に焦点を当てた米国小児科学会は、合計 7 ～ 14 日間の経口または逐次 IV/経口治療のいずれかを推奨していますが、英国の NICE ガイドラインでは、3 歳以上の子供のみにのみ経口ルートを推奨しています。月

実際には、ほとんどのセンターが患者の大部分のサブセットで IV 治療を開始します (フランスの小児における AP の管理に関する継続的な実践分析、個人データ、2021 年に公開予定)。 初期の IV 治療は、センターによると 3 か月から 3 歳までの年齢カットオフで、幼児に特に使用されます。 また、子供が嘔吐した場合、経口抗生物質を服用できない場合、または重度の体調不良の場合に、治療の吸収を確保するためにも使用されます.

AP の治療を受けた小児の優れた短期的および良好な長期的臨床転帰は、抗生物質の 10 日間コースの必要性を疑問視しています。

成人では、アミカシンを 5 日間投与するなどの短期間の治療が、合併症のない AP の治療に有効であることが検証されています。 経口治療と IV 治療の非劣性を示す研究が発表されて以来、経口または IV のいずれであっても、子供の AP に対する抗生物質治療の期間を短縮する対照試験は発表されていません。

現在、生後 2 か月から 5 歳までの小児の尿路感染症に対する 5 日間と 10 日間の経口治療を比較した非劣性比較臨床試験 (http://clinicaltrials.gov) が 2 件あります (NCT04400110)。生後 3 か月から 7 歳までの小児における 7 日間と 10 日間の経口治療の比較 (NCT03221504)。 3 番目の対照臨床試験 (NCT01595529) は分析を終了しましたが、査読のあるジャーナルにはまだ掲載されていません: 小児の尿路感染症 (熱性かどうかに関係なく) に対する 5 日間と 10 日間の経口治療を比較しました。 2ヶ月から10歳まで。 どちらの治療法も高い成功率を示しました (> 96%)。 5 日間の治療は 10 日間の治療よりも劣る傾向がありました (p=0.054)。 ただし、この研究では4つの異なる経口療法（トリメトプリムスルファメトキサゾール、セフィキシム、セフジニルまたはセファレキシン）が許可されており、各サブグループの結果はまだ入手できていません. さらに、抗生物質治療は腸内微生物叢の多様性を変化させます。 腸内細菌叢と呼ばれるこれらの障害は、一般的に一時的なものですが、腸内細菌叢の永続的かつ安定した変化につながる可能性があり、成人と同様に子供の慢性疾患の発生に関与する可能性があります。

セフトリアキソンなどの第 3 世代セファロスポリン (3GC) は、腸内微生物叢の豊富さと多様性を急速に低下させ、特に公衆衛生上の主要な問題である拡張スペクトル β-ラクタマーゼの獲得によって、耐性菌の亜集団を選択します。

腸内細菌叢に対する抗生物質リレーの影響に関するデータはありません。 各抗生物質には独自の抗菌スペクトルがあるため、一連の治療は腸内微生物叢に相加的または相乗的な有害な影響を与える可能性があります. これは特に、フランスで最初の意図として推奨されているように、セフトリアキソンを 3 日間静注した後、コトリモキサゾールを 7 日間投与した小児に当てはまる可能性があります。

3.0 関連する前臨床実験と臨床試験のまとめ

1999 ホバーマンら。 熱のある幼児の尿路感染症に対する経口投与と初期静脈内投与の治療 これは、14 日間の経口セフィキシムと 3 日間の静脈内セフトリアキソンと、それに続く 11 日間の経口セフィキシムとの間の非劣性研究でした。 転帰の 1 つは、腎瘢痕の発生でした。 1歳から24か月までの子供が含まれていました。 合計306人の子供が含まれていました。 6 か月時点での腎瘢痕化は、経口治療を受けた子供の 9.8% に対して、静脈内治療を受けた子供の 7.2% で認められました。 この研究では、経口治療は安全であると結論付けています。

この研究の主な限界は、他の研究と比較して両腕の腎瘢痕の割合が低いことであり、これはおそらく男女比が 9:1 (年齢の中央値は 8 か月) であることに関連しています。 1歳前の男の子に人気。

2007年、モンティーニら。 小児の腎盂腎炎に対する抗生物質治療：多施設無作為化対照非劣性試験 これは多施設無作為化対照非盲検並行群間非劣性試験であり、10 日間の経口 co-amoxiclav と 3 日間の非経口セフトリアキソンを比較し、続いて経口co-amoxiclav を 7 日間。 主要評価項目は、12 か月後の腎瘢痕の発生率でした。 臨床的腎盂腎炎の生後 1 か月から 7 歳未満の合計 502 人の子供が含まれていました。 治療意思分析では、経口治療 (n=244) と非経口治療 (n=258) の間で有意差は示されず、どちらも一次評価項目 (12 か月での瘢痕シンチグラフィー 27/197 (13.7%) v 36/203 (17.7%)) でした。 、および副次的結果: 解熱までの時間、3 日目の白血球数、3 日目の無菌尿の割合 (両腕で 99.5%)。 結果は、2 歳以上の子供と 2 歳未満の子供のサブグループで同様でした (データは論文に示されていません)。

2012年、ボケら。 小児の急性腎盂腎炎に対する経口対逐次 IV/経口抗生物質のランダム化試験 PHRC AOM 04 105; NCT00136656 これは、10 日間の経口セフィキシムと 4 日間の IV セフトリアキソンと、それに続く 6 日間の経口セフィキシムとの間の腎瘢痕の発生に関する非劣性研究でした。 これには、尿路感染症が最初に証明され、プロカルシトニン濃度が 0.5 ng/mL s 以上である 1 ～ 36 歳の子供が含まれていました。 主要評価項目は、治療後 6 ～ 8 か月の 99mTc-DMSA 腎シンチグラフィーによって測定された腎瘢痕の割合でした。 この研究には、予想される698人の子供のうち合計171人の子供が含まれていました。 腎瘢痕の発生率は、経口治療群で 30.8%、連続治療を受けた子供で 27.3% でした。 この試験は、登録が不十分なため、統計的に非劣性を示すことができませんでした。

コメント: プロトコルは参加者に要求が厳しいものでした: 各子供は診断時に最初の 99mTc-DMSA 腎シンチグラフィーを受け、異常なシンチグラフィーがある場合は 6 ～ 8 か月後に 2 回目の腎臓瘢痕を評価しました。 すべての子供はまた、排尿膀胱造影を受けました。 腎瘢痕を測定するための 99mTc-DMSA シンチグラフィーでは、12% 未満のフォローが失われました。 2.9mTc-DMSA 腎シンチグラフィーの関連付けにより、おそらくプロトコルの受け入れが制限されました。これは、評価の最後に 1 つのシンチグラフィーのみを実行することを選択したことを説明しています。

Montini らの研究よりも高い腎瘢痕化は、プロカルシトニン濃度が 0.5 ng/mL 以上であるという追加の選択基準によって部分的に説明される可能性があります。これは腎瘢痕に関連するレベルです。