Tratamento com antibiótico IV de 3 dias versus tratamento com antibiótico IV de 3 dias seguido de tratamento com antibiótico oral de 7 dias para PA em crianças (PYELOCOURT)

1.0 Hipótese para o estudo

As terapias antibióticas atualmente recomendadas para o tratamento da pielonefrite aguda (PA) em crianças, sejam totalmente por via oral ou inicialmente por via intravenosa (IV, 3 dias) seguidas por via oral, têm duração de 7 a 14 dias (10 dias na França ).

Em crianças sem malformação urológica prévia, a taxa global de cura clínica e microbiológica após o término do tratamento antibiótico é de cerca de 95%. A recorrência ocorre em menos de 5% dos casos nos 3 meses seguintes à AP. A cicatrização renal, quando documentada, atinge 15% das crianças 6 meses após o tratamento. A cicatrização renal pode estar associada à doença renal crônica.

Os investigadores levantam a hipótese de que 3 dias de tratamento IV são equivalentes a 10 dias com terapia oral para prevenir cicatrizes renais de longo prazo.

Os investigadores também levantam a hipótese de que, ao mesmo tempo em que alcançam sucesso clínico e microbiológico equivalente e previnem reinfecções nos 3 meses seguintes, 3 dias de tratamento IV reduzem o risco de aquisição de cepas resistentes de Enterobacteriaceae e aumentam a diversidade da microbiota intestinal em comparação com a extensão para 10 dias com uma terapia oral.

2.0 Descrição do conhecimento relativo à condição em questão

A pielonefrite aguda (PA) é a infecção bacteriana comprovada mais comum na prática clínica pediátrica. Pode levar à sepse ou abscesso renal e induzir complicações a longo prazo, como cicatrizes renais. A cicatrização renal durante a infância pode levar à hipertensão ou doença renal crônica na idade adulta, embora a ligação entre PA e doença renal crônica não tenha sido firmemente estabelecida.

A PA é mais frequentemente causada por Enterobacteriaceae, principalmente Escherichia coli. Enterobacteriaceae produtoras de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL-E) agora representam 5% da PA na França e representam uma séria ameaça à saúde pública, devido às opções terapêuticas limitadas.

A taxa geral de sucesso clínico em crianças tratadas para AP é de cerca de 95% e não é significativamente diferente quando ESBL-E está implicada. Em crianças sem malformação urológica prévia, a recorrência nos 3 meses seguintes ocorre em menos de 5% dos casos. O tratamento com antibióticos diminui o risco de cicatriz renal, que continua importante, em torno de 15% (IC 95%: 11-18) na maior meta-análise. Além disso, o atraso no tratamento da PA está associado a cicatrizes renais permanentes.

Em crianças sem malformação urológica prévia, as complicações agudas são excepcionais, mesmo na presença de bacteremia. Cursos curtos de antibióticos intravenosos (IV) (2-4 dias) seguidos de terapia oral provaram ser tão eficientes quanto cursos mais longos (7-14 dias) de tratamento IV. Para crianças com idade ≥ 1 mês, o tratamento oral sozinho por 10 a 14 dias provou não ser inferior aos antibióticos IV iniciais (2-4 dias) seguidos de terapia oral (total de 10 a 14 dias).

As diretrizes pediátricas francesas recomendam um curso curto (até 4 dias) de amicacina IV e/ou ceftriaxona seguido de terapia oral (total de 10 dias), com a possibilidade, para crianças com idade > 3 meses, de um curso de 10 dias de cefixima oral [ 12]. Em crianças inicialmente tratadas por via IV, o revezamento oral ocorre uma vez que a urocultura e o antibiograma estejam disponíveis. A Associação Americana de Pediatria, que se concentrou em crianças de 2 a 24 meses, recomenda um tratamento oral ou IV/oral sequencial por um total de 7 a 14 dias, enquanto as diretrizes britânicas do NICE recomendam uma via exclusivamente oral apenas para crianças com idade ≥ 3 meses

Na prática, a maioria dos centros inicia um tratamento IV em um grande subconjunto de pacientes (análise prática em andamento sobre o manejo da PA em crianças na França, dados pessoais, a serem publicados em 2021). Um tratamento IV inicial é particularmente usado em crianças pequenas, com um limite de idade variando entre 3 meses e 3 anos de acordo com o centro. Também é usado para garantir a absorção do tratamento se a criança vomitar, não conseguir tomar antibióticos orais ou estiver gravemente indisposta.

Os excelentes resultados clínicos a curto prazo e os bons resultados clínicos a longo prazo em crianças tratadas para PA questionam a necessidade de um curso de 10 dias de antibióticos.

Em adultos, tratamentos mais curtos, como amicacina por 5 dias, foram validados para o tratamento da PA não complicada. Desde a publicação de estudos demonstrando a não inferioridade do tratamento oral versus IV, nenhum ensaio controlado foi publicado para encurtar a duração do tratamento com antibióticos para PA em crianças, seja oral ou IV.

Existem atualmente 2 ensaios clínicos controlados de não inferioridade em andamento (http://clinicaltrials.gov) comparando um tratamento oral de 5 dias versus 10 dias para infecção do trato urinário em crianças entre 2 meses e 5 anos (NCT04400110), ou um Tratamento oral de 7 dias versus tratamento oral de 10 dias em crianças entre 3 meses e 7 anos de idade (NCT03221504). Um terceiro ensaio clínico controlado (NCT01595529) encerrou suas inclusões e análises realizadas, mas ainda não publicadas em um periódico revisado por pares: comparou um tratamento oral de 5 dias versus 10 dias para infecção do trato urinário (febril ou não) em crianças entre 2 meses e 10 anos. Ambos os tratamentos resultaram em altas taxas de sucesso (> 96%). O tratamento de 5 dias tendeu a ser inferior ao de 10 dias (p=0,054). No entanto, o estudo permitiu 4 terapias orais diferentes (trimetoprim sulfametoxazol, cefixima, cefdinir ou cefalexina) e os resultados para cada subgrupo ainda não estão disponíveis. Além disso, os tratamentos com antibióticos modificam a diversidade da microbiota intestinal. Esses distúrbios, descritos como disbiose, são geralmente transitórios, mas podem levar a uma modificação duradoura e estável da microbiota intestinal e estar envolvidos na ocorrência de doenças crônicas em crianças como em adultos.

As cefalosporinas de terceira geração (3GC), como a ceftriaxona, reduzem rapidamente a riqueza e a diversidade da microbiota intestinal e também selecionam subpopulações de bactérias resistentes, particularmente pela aquisição de beta-lactamases de amplo espectro, um importante problema de saúde pública.

Não há dados sobre o impacto da retransmissão de antibióticos na microbiota intestinal. Como cada antibiótico tem seu próprio espectro antibacteriano, uma sequência de tratamentos pode ter um efeito deletério aditivo ou mesmo sinérgico na microbiota intestinal. Este pode ser o caso em particular em crianças tratadas com ceftriaxona IV por 3 dias seguido de cotrimoxazol por 7 dias, conforme recomendado na França em primeira intenção.

3.0 Resumo de experimentos pré-clínicos e ensaios clínicos relevantes

1999 Hoberman e outros. Terapia oral versus intravenosa inicial para infecções do trato urinário em crianças febris Este foi um estudo de não inferioridade entre cefixima oral por 14 dias e ceftriaxona intravenosa por 3 dias seguido de cefixima oral por 11 dias. Um dos desfechos foi a ocorrência de cicatriz renal. Incluía crianças de 1 a 24 meses. Um total de 306 crianças foram incluídas. Cicatriz renal aos 6 meses foi observada em 9,8% das crianças tratadas por via oral versus 7,2% das crianças tratadas por via intravenosa. O estudo conclui que o tratamento oral foi seguro.

O principal limite do estudo foi a menor taxa de cicatriz renal em ambos os braços em comparação com outros estudos, provavelmente ligada a uma proporção de sexo feminino/masculino de 9:1 (com idade média de 8 meses), quando a proporção de sexo está em favor de meninos antes de 1 ano de idade.

2007, Montini et al. Tratamento antibiótico para pielonefrite em crianças: estudo multicêntrico randomizado controlado de não inferioridade Este foi um estudo multicêntrico, randomizado, controlado, aberto, de grupo paralelo, de não inferioridade comparando co-amoxiclav oral por 10 dias com ceftriaxona parenteral por três dias, seguido por via oral co-amoxiclav por 7 dias. O desfecho primário foi a taxa de cicatriz renal após 12 meses. Um total de 502 crianças de 1 mês a <7 anos com pielonefrite clínica foi incluída. A análise de intenção de tratar não mostrou diferenças significativas entre o tratamento oral (n=244) e parenteral (n=258), ambos no desfecho primário (cintilografia cicatricial aos 12 meses 27/197 (13,7%) v 36/203 (17,7%) , e desfechos secundários: tempo para defervescência, contagem de glóbulos brancos no dia 3 e porcentagem com urina estéril no dia 3 (99,5% em ambos os braços). Os resultados foram semelhantes nos subgrupos de crianças maiores e menores de 2 anos (dados não apresentados no artigo).

2012, Boquet et al. Ensaio randomizado de antibiótico oral versus IV sequencial/oral para pielonefrite aguda em crianças PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Este foi um estudo de não inferioridade entre cefixima oral por 10 dias e ceftriaxona IV por 4 dias seguido de cefixima oral por 6 dias na ocorrência de cicatriz renal. Incluiu crianças de 1 a 36 meses com uma primeira infecção do trato urinário comprovada e concentração de procalcitonina ≥ 0,5 ng/mL s. O desfecho primário foi a proporção de cicatriz renal medida pela cintilografia renal com 99mTc-DMSA 6 a 8 meses após o tratamento. O estudo incluiu um total de 171 crianças das 698 esperadas. A incidência de cicatriz renal foi de 30,8% no grupo de tratamento oral e de 27,3% nas crianças que receberam o tratamento sequencial. O estudo não conseguiu demonstrar estatisticamente a não inferioridade devido a inscrições insuficientes.

Comentário: O protocolo foi exigente para os participantes: cada criança fez uma primeira cintilografia renal com 99mTc-DMSA no momento do diagnóstico e, para aquelas com cintilografia anormal, uma segunda 6 a 8 meses depois para avaliar a cicatriz renal. Todas as crianças também tiveram uma cistografia miccional. A cintilografia com 99mTc-DMSA para medir a cicatriz renal levou a menos de 12% de perda de seguimento. A associação da cintilografia renal com 2 9mTc-DMSA provavelmente limitou a aceitação do protocolo, o que explica a opção pela realização de apenas uma cintilografia ao final da avaliação.

A maior cicatriz renal do que no estudo de Montini et al pode ser explicada em parte pelo critério adicional de inclusão de uma concentração de procalcitonina ≥ 0,5 ng/mL, nível este associado a cicatrizes renais