Trattamento antibiotico IV di 3 giorni rispetto a trattamento antibiotico IV di 3 giorni seguito da trattamento antibiotico orale di 7 giorni per AP nei bambini (PYELOCOURT)

1.0 Ipotesi per lo studio

Le terapie antibiotiche attualmente raccomandate per il trattamento della pielonefrite acuta (PA) nei bambini, sia completamente per via orale che inizialmente endovenosa (IV, 3 giorni) seguita per via orale, hanno una durata da 7 a 14 giorni (10 giorni in Francia ).

Nei bambini senza precedenti malformazioni urologiche, il tasso globale di guarigione clinica e microbiologica dopo il completamento del trattamento antibiotico è di circa il 95%. La recidiva si verifica in meno del 5% dei casi nei 3 mesi successivi all'AP. La cicatrizzazione renale, quando documentata, riguarda il 15% dei bambini 6 mesi dopo il trattamento. La cicatrizzazione renale può essere associata a malattia renale cronica.

I ricercatori ipotizzano che 3 giorni di trattamento IV equivalgano a un'estensione a 10 giorni con una terapia orale per prevenire la cicatrizzazione renale a lungo termine.

I ricercatori ipotizzano inoltre che, pur ottenendo un successo clinico e microbiologico equivalente e la prevenzione delle reinfezioni nei successivi 3 mesi, 3 giorni di trattamento IV riducano il rischio di acquisizione di ceppi resistenti di Enterobacteriaceae e aumentino la diversità della microbotia intestinale rispetto all'estensione a 10 giorni con una terapia orale.

2.0 Descrizione delle conoscenze relative alla condizione in questione

La pielonefrite acuta (AP) è l'infezione batterica accertata più comune nella pratica clinica pediatrica. Può portare a sepsi o ascesso renale e indurre complicazioni a lungo termine come la cicatrizzazione renale. La cicatrizzazione renale durante l'infanzia può portare a ipertensione o malattia renale cronica in età adulta, sebbene il legame tra AP e malattia renale cronica non sia stato stabilito con certezza.

L'AP è più frequentemente dovuta a Enterobacteriaceae, principalmente Escherichia coli. Le Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL-E) ora rappresentano il 5% di AP in Francia e rappresentano una seria minaccia per la salute pubblica, a causa delle limitate opzioni terapeutiche.

Il tasso di successo clinico complessivo nei bambini trattati per AP è di circa il 95% e non è significativamente diverso quando sono implicati ESBL-E. Nei bambini senza precedenti malformazioni urologiche, la recidiva nei 3 mesi successivi si verifica in meno del 5% dei casi. Il trattamento antibiotico riduce il rischio di cicatrizzazione renale, che rimane importante, intorno al 15% (IC 95%: 11-18) nella meta-analisi più ampia. Inoltre, il ritardo nel trattamento dell'AP è associato a cicatrici renali permanenti.

Nei bambini senza precedenti malformazioni urologiche, le complicanze acute sono eccezionali, anche in presenza di batteriemia. Brevi cicli di antibiotici per via endovenosa (IV) (2-4 giorni) seguiti da terapia orale si sono dimostrati efficaci quanto cicli più lunghi (7-14 giorni) di trattamento IV. Per i bambini di età ≥ 1 mese, il solo trattamento orale per 10-14 giorni si è dimostrato non inferiore agli antibiotici EV iniziali (2-4 giorni) seguiti dalla terapia orale (totale da 10 a 14 giorni).

Le linee guida pediatriche francesi raccomandano un breve ciclo (fino a 4 giorni) di amikacina EV e/o ceftriaxone seguito da terapia orale (totale 10 giorni), con la possibilità, per i bambini di età > 3 mesi, di un ciclo di 10 giorni di cefixima orale. 12]. Nei bambini inizialmente trattati EV, la trasmissione orale avviene una volta che l'urinocoltura e l'antibiogramma sono disponibili. L'American Association of Pediatrics, che si è concentrata sui bambini di età compresa tra 2 e 24 mesi, raccomanda un trattamento orale o sequenziale IV/orale per un totale di 7-14 giorni, mentre le linee guida britanniche NICE raccomandano una via esclusivamente orale solo per i bambini di età ≥ 3 mesi

In pratica, la maggior parte dei centri avvia un trattamento IV in un ampio sottogruppo di pazienti (analisi pratica in corso sulla gestione della AP nei bambini in Francia, dati personali, da pubblicare nel 2021). Un trattamento iniziale IV è particolarmente utilizzato nei bambini piccoli, con un limite di età che varia tra 3 mesi e 3 anni a seconda del centro. Viene anche utilizzato per garantire l'assorbimento del trattamento se il bambino vomita, non è in grado di assumere antibiotici per via orale o è gravemente malato.

Gli eccellenti risultati clinici a breve termine e buoni a lungo termine nei bambini trattati per AP mettono in dubbio la necessità di un ciclo di antibiotici di 10 giorni.

Negli adulti, trattamenti più brevi, come l'amikacina per 5 giorni, sono stati convalidati per il trattamento della AP non complicata. Dalla pubblicazione degli studi che dimostrano la non inferiorità del trattamento orale rispetto a IV, non è stato pubblicato alcuno studio controllato per abbreviare la durata del trattamento antibiotico per AP nei bambini, sia orale che IV.

Sono attualmente in corso 2 studi clinici controllati di non inferiorità (http://clinicaltrials.gov) che confrontano un trattamento orale di 5 giorni rispetto a un trattamento orale di 10 giorni per l'infezione del tratto urinario nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 5 anni (NCT04400110), o un Trattamento orale di 7 giorni rispetto a 10 giorni nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 7 anni (NCT03221504). Un terzo studio clinico controllato (NCT01595529) ha terminato le sue inclusioni ed eseguito un'analisi ma non ancora pubblicata su una rivista peer-reviewed: ha confrontato un trattamento orale di 5 giorni contro uno di 10 giorni per l'infezione del tratto urinario (febbrile o meno) nei bambini tra 2 mesi e 10 anni. Entrambi i trattamenti hanno portato a tassi di successo elevati (> 96%). Il trattamento di 5 giorni tendeva ad essere inferiore a quello di 10 giorni (p=0,054). Tuttavia, lo studio ha consentito 4 diverse terapie orali (Trimetoprim sulfametossazolo, Cefixime, Cefdinir o Cephalexin) e i risultati per ciascun sottogruppo non sono ancora disponibili. Inoltre, i trattamenti antibiotici modificano la diversità del microbiota intestinale. Questi disturbi, descritti come disbiosi, sono generalmente transitori, ma possono portare a una modificazione duratura e stabile del microbiota intestinale, ed essere coinvolti nell'insorgenza di malattie croniche nei bambini come negli adulti.

Le cefalosporine di terza generazione (3GC), come il ceftriaxone, riducono rapidamente la ricchezza e la diversità del microbiota intestinale e selezionano anche sottopopolazioni di batteri resistenti, in particolare mediante l'acquisizione di beta-lattamasi a spettro esteso, un importante problema di salute pubblica.

Non ci sono dati sull'impatto dei relè antibiotici sul microbiota intestinale. Poiché ogni antibiotico ha il proprio spettro antibatterico, una sequenza di trattamenti potrebbe avere un effetto deleterio additivo o addirittura sinergico sul microbiota intestinale. Ciò può verificarsi in particolare nei bambini trattati con ceftriaxone EV per 3 giorni seguito da cotrimossazolo per 7 giorni, come raccomandato in Francia in prima intenzione.

3.0 Riepilogo degli esperimenti preclinici e degli studi clinici rilevanti

1999 Hobermann et al. Terapia orale vs. endovenosa iniziale per le infezioni del tratto urinario nei bambini piccoli febbrili Questo era uno studio di non inferiorità tra cefixima orale per 14 giorni e ceftriaxone endovenoso per 3 giorni seguito da cefixima orale per 11 giorni. Uno dei risultati è stato il verificarsi di cicatrici renali. Comprendeva bambini di età compresa tra 1 e 24 mesi. Sono stati inclusi un totale di 306 bambini. La cicatrizzazione renale a 6 mesi è stata osservata nel 9,8% dei bambini trattati per via orale rispetto al 7,2% dei bambini trattati per via endovenosa. Lo studio ha concluso che il trattamento orale era sicuro.

Il limite principale dello studio era il minor tasso di cicatrice renale in entrambi i bracci rispetto ad altri studi, probabilmente legato a un rapporto tra i sessi femminile/maschile di 9:1 (con un'età media di 8 mesi), quando il rapporto tra i sessi è in favore dei ragazzi prima di 1 anno.

2007 Montini et al. Trattamento antibiotico per la pielonefrite nei bambini: studio multicentrico randomizzato controllato di non inferiorità Si trattava di uno studio multicentrico, randomizzato controllato, in aperto, a gruppi paralleli, di non inferiorità che confrontava co-amoxiclav orale per 10 giorni con ceftriaxone parenterale per tre giorni, seguito da terapia orale co-amoxiclav per 7 giorni. L'outcome primario era il tasso di cicatrizzazione renale dopo 12 mesi. Sono stati inclusi un totale di 502 bambini di età compresa tra 1 mese e <7 anni con pielonefrite clinica. L'analisi dell'intenzione di trattare non ha mostrato differenze significative tra il trattamento orale (n=244) e parenterale (n=258), entrambi nell'outcome primario (scintigrafia delle cicatrici a 12 mesi 27/197 (13,7%) vs 36/203 (17,7%) ed esiti secondari: tempo alla defervescenza, conta leucocitaria al giorno 3 e percentuale con urina sterile al giorno 3 (99,5% in entrambi i bracci). I risultati sono stati simili nei sottogruppi di bambini di età superiore e inferiore a 2 anni (dati non mostrati nel documento).

2012 Boquet et al. Studio randomizzato di antibiotico orale vs sequenziale IV/orale per la pielonefrite acuta nei bambini PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Questo era uno studio di non inferiorità tra cefixima orale per 10 giorni e ceftriaxone EV per 4 giorni seguito da cefixima orale per 6 giorni sulla comparsa di cicatrizzazione renale. Comprendeva bambini di età compresa tra 1 e 36 mesi con una prima comprovata infezione del tratto urinario e concentrazione di procalcitonina ≥ 0,5 ng/ml s. L'endpoint primario era la percentuale di cicatrice renale misurata mediante scintigrafia renale con 99mTc-DMSA da 6 a 8 mesi dopo il trattamento. Lo studio ha incluso un totale di 171 bambini dei 698 previsti. L'incidenza di cicatrizzazione renale è stata del 30,8% nel gruppo di trattamento orale e del 27,3% per i bambini che hanno ricevuto il trattamento sequenziale. Lo studio non ha potuto dimostrare statisticamente la non inferiorità a causa dell'arruolamento insufficiente.

Commento: Il protocollo era impegnativo per i partecipanti: ogni bambino aveva una prima scintigrafia renale con 99mTc-DMSA al momento della diagnosi, e per quelli con scintigrafia anormale, una seconda da 6 a 8 mesi dopo per valutare la cicatrice renale. Tutti i bambini avevano anche una cistografia minzionale. La scintigrafia con 99mTc-DMSA per misurare la cicatrizzazione renale ha portato a meno del 12% di perdite al seguito. L'associazione di 2 scintigrafie renali 9mTc-DMSA ha probabilmente limitato l'accettazione del protocollo, il che spiega che abbiamo scelto di eseguire una sola scintigrafia al termine della valutazione.

La maggiore cicatrizzazione renale rispetto allo studio di Montini et al può in parte essere spiegata dai criteri di inclusione aggiuntivi di una concentrazione di procalcitonina ≥ 0,5 ng/mL, un livello associato a cicatrici renali