소아의 AP에 대한 3일 IV 항생제 치료 대 3일 IV 후 7일 경구 항생제 치료 (PYELOCOURT)

1.0 연구의 가설

소아의 급성 신우신염(AP) 치료에 현재 권장되는 항생제 요법은 전체 경구 경로 또는 처음에 정맥 주사(IV, 3일) 후 경구 경로로 7~14일(프랑스에서는 10일) 지속됩니다. ).

이전에 비뇨기과 기형이 없었던 소아에서 항생제 치료 완료 후 전 세계 임상 및 미생물학적 치료율은 약 95%입니다. 재발은 AP 후 3개월 내에 사례의 5% 미만에서 발생합니다. 기록된 신장 흉터는 치료 6개월 후 소아의 15%와 관련이 있습니다. 신장 흉터는 만성 신장 질환과 연관될 수 있습니다.

연구자들은 3일의 IV 치료가 장기 신장 흉터를 예방하기 위해 경구 치료로 10일로 연장하는 것과 같다는 가설을 세웠습니다.

연구자들은 또한 동일한 임상적 및 미생물학적 성공을 달성하고 다음 3개월 동안 재감염을 예방하는 동안 3일간의 IV 치료가 장내세균의 내성 균주 획득 위험을 줄이고 장내 미생물 다양성을 증가시킨다는 가설을 세웠습니다. 10일 구강 치료.

2.0 문제의 상태와 관련된 지식에 대한 설명

급성 신우신염(AP)은 소아 임상에서 가장 흔하게 입증된 세균 감염입니다. 그것은 패혈증이나 신장 농양으로 이어질 수 있으며 신장 반흔과 같은 장기적인 합병증을 유발할 수 있습니다. 어린 시절의 신장 반흔은 성인기에 고혈압이나 만성 신장 질환으로 이어질 수 있지만 AP와 만성 신장 질환 사이의 연관성은 확실하게 확립되지 않았습니다.

AP는 주로 장내세균과(Enterobacteriaceae), 주로 대장균(Escherichia coli)에 기인하는 경우가 가장 많습니다. 확장 스펙트럼 베타-락타마제 생성 장내세균(ESBL-E)은 현재 프랑스에서 AP의 5%를 차지하며 제한된 치료 옵션으로 인해 공중 보건에 심각한 위협이 됩니다.

AP 치료를 받은 소아의 전반적인 임상 성공률은 약 95%이며 ESBL-E가 연루된 경우에도 크게 다르지 않습니다. 이전에 비뇨기과 기형이 없었던 소아에서 다음 3개월 이내에 재발하는 경우는 5% 미만입니다. 항생제 치료는 가장 큰 메타 분석에서 약 15%(95% CI: 11-18)로 중요하게 남아 있는 신장 흉터의 위험을 감소시킵니다. 더욱이, AP 치료의 지연은 영구적인 신장 반흔과 관련이 있습니다.

이전에 비뇨기과 기형이 없는 소아에서 급성 합병증은 균혈증이 있는 경우에도 예외적입니다. 단기 정맥 주사(IV) 항생제(2-4일)에 이어 경구 요법은 장기간(7-14일) 정맥 주사 치료만큼 효율적인 것으로 입증되었습니다. 생후 1개월 이상의 소아의 경우, 10~14일 동안 경구 단독 치료가 초기 IV 항생제(2~4일) 이후 경구 치료(총 10~14일)보다 열등하지 않은 것으로 입증되었습니다.

프랑스 소아과 가이드라인은 IV 아미카신 및/또는 세프트리악손의 단기 코스(최대 4일)와 경구 요법(총 10일)을 권장하며, 10일 코스의 경구 세픽심 코스 중 3개월을 초과하는 어린이에게 가능성이 있습니다. 12]. 초기에 IV 치료를 받은 소아의 경우 소변 배양 및 항생제 검사가 가능해지면 구강 릴레이가 발생합니다. 생후 2~24개월의 소아에 초점을 맞춘 미국소아과학회(American Association of Pediatrics)는 총 7~14일 동안 경구 또는 순차적 IV/경구 치료를 권장하는 반면, 영국 NICE 가이드라인은 ≥ 3세 아동에게만 구강 경로를 권장합니다. 개월

실제로 대부분의 센터는 많은 환자 하위 집합에서 IV 치료를 시작합니다(프랑스 아동의 AP 관리에 대한 진행 중인 실습 분석, 개인 데이터, 2021년에 게시 예정). 초기 IV 치료는 특히 어린 아이들에게 사용되며 센터에 따라 3개월에서 3세 사이의 연령 제한이 있습니다. 또한 아이가 구토를 하거나 경구용 항생제를 복용할 수 없거나 몸이 심하게 아픈 경우 치료의 흡수를 확보하기 위해 사용됩니다.

AP 치료를 받은 어린이의 우수한 단기 및 우수한 장기 임상 결과는 10일 항생제 코스의 필요성에 의문을 제기합니다.

성인의 경우 5일 동안의 아미카신과 같은 더 짧은 치료가 합병증이 없는 AP의 치료에 대해 검증되었습니다. 경구와 IV 치료의 비열등성을 입증한 연구가 발표된 이후, 경구 또는 IV에 상관없이 소아의 AP에 대한 항생제 치료 기간을 단축하기 위한 통제된 시험은 발표되지 않았습니다.

현재 2개월에서 5세 사이의 어린이(NCT04400110)의 요로 감염에 대한 5일 대 10일 경구 치료를 비교하는 2개의 비열등성 통제 임상 시험(http://clinicaltrials.gov)이 진행 중입니다. 3개월~7세 어린이의 7일 대 10일 구강 치료(NCT03221504). 세 번째 대조 임상 시험(NCT01595529)은 포함 광고 수행 분석을 종료했지만 동료 검토 저널에 아직 게시되지 않았습니다. 어린이의 요로 감염(발열 여부)에 대한 5일 경구 치료와 10일 경구 치료를 비교했습니다. 2개월에서 10세 사이. 두 치료 모두 높은 성공률(> 96%)을 보였습니다. 5일 치료는 10일 치료보다 열등한 경향을 보였다(p=0.054). 그러나 이 연구는 4가지 경구 요법(Trimethoprim sulfamethoxazole, Cefixime, Cefdinir 또는 Cephalexin)을 허용했으며 각 하위 그룹에 대한 결과는 아직 사용할 수 없습니다. 또한 항생제 치료는 장내 미생물의 다양성을 수정합니다. 장내세균불균형으로 설명되는 이러한 교란은 일반적으로 일시적이지만 장내 미생물총의 지속적이고 안정적인 변형으로 이어질 수 있으며 성인과 마찬가지로 어린이에게도 만성 질환 발생에 관여할 수 있습니다.

세프트리악손과 같은 3세대 세팔로스포린(3GC)은 장내 미생물군의 풍부함과 다양성을 빠르게 감소시키고 특히 주요 공중 보건 문제인 확장 스펙트럼 베타-락타마제의 획득을 통해 내성 박테리아의 하위 집단을 선택합니다.

장내 미생물에 대한 항생제 릴레이의 영향에 대한 데이터는 없습니다. 각 항생제에는 고유한 항박테리아 스펙트럼이 있기 때문에 일련의 치료는 장내 미생물군에 부가적 또는 상승적으로 유해한 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 특히 프랑스에서 첫 번째 의도로 권장된 대로 3일 동안 IV 세프트리악손으로 치료한 후 7일 동안 코트리목사졸로 치료한 소아의 경우일 수 있습니다.

3.0 관련 전임상 실험 및 임상 시험 요약

1999 Hoberman 외. 어린 열성 소아의 요로 감염에 대한 경구 대 초기 정맥 요법 이것은 14일 동안 경구 세픽심과 3일 동안 정맥내 세프트리악손에 이어 11일 동안 경구 세픽심 사이의 비열등성 연구였습니다. 결과 중 하나는 신장 흉터의 발생이었습니다. 여기에는 1개월에서 24개월 사이의 어린이가 포함되었습니다. 총 306명의 어린이가 포함되었습니다. 6개월에 신장 반흔은 정맥 치료를 받은 소아의 7.2%에 비해 경구 치료를 받은 소아의 9.8%에서 나타났습니다. 이 연구는 구강 치료가 안전하다고 결론지었습니다.

이 연구의 주요 한계는 다른 연구에 비해 양팔의 신장 반흔 비율이 더 낮다는 점이었습니다. 이는 아마도 남녀 성비가 9:1(평균 연령 8개월)일 때와 관련이 있을 것입니다. 1세 이전의 소년의 호의.

2007, Montini 외. 소아 신우신염에 대한 항생제 치료: 다기관 무작위 통제 비열등성 시험 이것은 10일 동안 경구용 코아목시클라브와 3일 동안 비경구적 세프트리악손을 비교한 다기관, 무작위 통제, 공개 표지, 병렬 그룹, 비열등성 시험이었습니다. 공동 amoxiclav 7 일 동안. 1차 결과는 12개월 후 신장 반흔 비율이었다. 임상 신우신염이 있는 1개월에서 7세 미만의 총 502명의 어린이가 포함되었습니다. 치료 의도 분석은 일차 결과(12개월 27/197(13.7%) v 36/203(17.7%)에서의 흉터 신티그래피에서 경구(n=244)와 비경구(n=258) 치료 사이에 유의한 차이가 없음을 보여주었습니다. 및 2차 결과: 해열까지의 시간, 3일째 백혈구 수, 3일째 무균 소변 비율(99.5% n 양쪽 팔). 결과는 2세 미만 아동의 하위 그룹에서 유사했습니다(데이터는 논문에 표시되지 않음).

2012, Boquet et al. 아동의 급성 신우신염에 대한 경구 대 순차적 IV/경구 항생제의 무작위 시험 PHRC AOM 04 105; NCT00136656 신장 반흔 발생에 대한 경구용 세픽심 10일 요법과 세프트리악손 정맥주사 4일 요법 및 경구 세픽심 6일 요법의 비열등성 연구이다. 여기에는 처음으로 요로 감염이 입증되고 프로칼시토닌 농도가 0.5ng/mLs 이상인 생후 1~36개월 어린이가 포함되었습니다. 1차 종료점은 치료 6~8개월 후 99mTc-DMSA 신장 신티그래피로 측정한 신장 흉터의 비율이었습니다. 이 연구에는 예상되는 698명의 어린이 중 총 171명의 어린이가 포함되었습니다. 신반흔 발생률은 경구치료군에서 30.8%, 순차적 치료를 받은 소아에서는 27.3%였다. 임상시험은 불충분한 등록으로 인한 비열등성을 통계적으로 입증할 수 없었습니다.

논평: 이 프로토콜은 참가자들에게 요구되었습니다. 각 어린이는 진단 시 첫 번째 99mTc-DMSA 신장 신티그라피를 받았고, 비정상 신티그래피가 있는 어린이의 경우 두 번째 6~8개월 후에 신장 흉터를 평가했습니다. 모든 어린이는 또한 배뇨 방광조영술을 받았습니다. 신장 흉터를 측정하기 위한 99mTc-DMSA 신티그라피는 12% 미만의 손실을 가져왔습니다. 2 9mTc-DMSA 신장 신티그래피의 연관성은 아마도 프로토콜의 수용을 제한했을 것입니다. 이는 우리가 평가 마지막에 하나의 신티그래피만 수행하기로 선택했음을 설명합니다.

Montini 등의 연구보다 더 높은 신장 반흔 형성은 부분적으로 프로칼시토닌 농도 ≥ 0.5 ng/mL, 신장 반흔과 관련된 수준의 추가 포함 기준으로 설명될 수 있습니다.