3-dagers IV-antibiotikabehandling versus 3-dagers IV etterfulgt av 7-dagers oral antibiotikabehandling for AP hos barn (PYELOCOURT)

1.0 Hypotese for studien

Antibiotikabehandlinger som for tiden anbefales for behandling av akutt pyelonefritt (AP) hos barn, enten det er fullstendig oralt eller initialt intravenøst ​​(IV, 3 dager) etterfulgt av oralt, har en varighet på 7 til 14 dager (10 dager i Frankrike ).

Hos barn uten tidligere urologisk misdannelse er den globale kliniske og mikrobiologiske helbredelsesraten etter fullført antibiotikabehandling rundt 95 %. Residiv forekommer i mindre enn 5 % av tilfellene i løpet av de 3 månedene etter AP. Nyrearrdannelse, når dokumentert, angår 15 % av barna 6 måneder etter behandling. Nyrearr kan være assosiert med kronisk nyresykdom.

Etterforskerne antar at 3 dager med IV-behandling tilsvarer å forlenge til 10 dager med en oral terapi for å forhindre langvarig nyrearrdannelse.

Etterforskerne antar også at mens de oppnår tilsvarende klinisk og mikrobiologisk suksess, og forebygging av re-infeksjoner i løpet av de påfølgende 3 månedene, reduserer 3 dager med IV-behandling risikoen for oppkjøp av resistente stammer av Enterobacteriaceae og øker tarmmikrobotia-diversiteten sammenlignet med utvidelse til 10 dager med oral terapi.

2.0 Beskrivelse av kunnskap knyttet til den aktuelle tilstanden

Akutt pyelonefritt (AP) er den vanligste påviste bakterieinfeksjonen i pediatrisk klinisk praksis. Det kan føre til sepsis eller nyreabscess og indusere langsiktige komplikasjoner som nyrearrdannelse. Nyrearrdannelse i barndommen kan føre til hypertensjon eller kronisk nyresykdom i voksen alder, selv om sammenhengen mellom AP og kronisk nyresykdom ikke er fastslått.

AP skyldes oftest Enterobacteriaceae, hovedsakelig Escherichia coli. Utvidet-spektrum beta-laktamase-produserende Enterobacteriaceae (ESBL-E) utgjør nå 5% av AP i Frankrike og representerer en alvorlig trussel mot folkehelsen på grunn av begrensede terapeutiske alternativer.

Den totale kliniske suksessraten hos barn behandlet for AP er rundt 95 % og er ikke signifikant forskjellig når ESBL-E er involvert. Hos barn uten tidligere urologisk misdannelse forekommer tilbakefall i løpet av de følgende 3 månedene i mindre enn 5 % av tilfellene. Antibiotikabehandling reduserer risikoen for nyrearrdannelse, som fortsatt er viktig, rundt 15 % (95 % KI: 11-18) i den største metaanalysen. Dessuten er forsinkelse i behandling av AP assosiert med permanent nyrearrdannelse.

Hos barn uten tidligere urologisk misdannelse er akutte komplikasjoner eksepsjonelle, selv i nærvær av bakteriemi. Korte kurer med intravenøs (IV) antibiotika (2-4 dager) etterfulgt av oral terapi har vist seg å være like effektive som lengre kurer (7-14 dager) med IV-behandling. For barn i alderen ≥ 1 måned har oral behandling alene i 10 til 14 dager vist seg å være ikke dårligere enn initial IV-antibiotika (2-4 dager) etterfulgt av oral behandling (totalt 10 til 14 dager).

Franske pediatriske retningslinjer anbefaler en kort kur (opptil 4 dager) med IV amikacin og/eller ceftriaxon etterfulgt av oral terapi (totalt 10 dager), med mulighet for barn i alderen > 3 måneder av en 10-dagers kur med oral cefixim [ 12]. Hos barn som initialt behandles IV, oppstår det orale reléet når urinkulturen og antibiogrammet er tilgjengelig. American Association of Pediatrics som fokuserte på barn i alderen 2 til 24 måneder anbefaler enten en oral eller en sekvensiell IV/oral behandling i totalt 7 til 14 dager, mens de britiske NICE-retningslinjene anbefaler en eksklusiv oral vei for barn i alderen ≥ 3 måneder

I praksis initierer de fleste sentre en IV-behandling hos en stor undergruppe av pasienter (pågående praksisanalyse om behandling av AP hos barn i Frankrike, personopplysninger, publiseres i 2021). En innledende IV-behandling brukes spesielt til små barn, med en aldersgrense som varierer mellom 3 måneder og 3 år i henhold til senteret. Det brukes også for å sikre absorpsjon av behandlingen dersom barnet kaster opp, ikke kan ta orale antibiotika eller er alvorlig uvel.

De utmerkede kortsiktige og gode langsiktige kliniske resultatene hos barn behandlet for AP stiller spørsmål ved behovet for en 10-dagers antibiotikakur.

Hos voksne har kortere behandlinger, som amikacin i 5 dager, blitt validert for behandling av ukomplisert AP. Siden publiseringen av studier som viser ikke-underlegenhet av oral vs IV-behandling, har det ikke blitt publisert noen kontrollert studie for å forkorte varigheten av antibiotikabehandling for AP hos barn, enten oral eller IV.

Det er for tiden 2 pågående ikke-mindreverdighetskontrollerte kliniske studier (http://clinicaltrials.gov) som sammenligner en 5-dagers vs en 10-dagers oral behandling for urinveisinfeksjon hos barn mellom 2 måneder og 5 år (NCT04400110), eller en 7-dagers vs en 10-dagers oral behandling hos barn mellom 3 måneder og 7 år (NCT03221504). En tredje kontrollert klinisk studie (NCT01595529) har avsluttet sin inklusjon og utført analyse, men ennå ikke publisert i et fagfellevurdert tidsskrift: den sammenlignet en 5-dagers versus en 10-dagers oral behandling for urinveisinfeksjon (febril eller ikke) hos barn mellom 2 måneder og 10 år. Begge behandlingene resulterte i høye suksessrater (> 96 %). 5-dagers behandling hadde en tendens til å være dårligere enn 10-dagers behandling (p=0,054). Studien tillot imidlertid 4 forskjellige orale terapier (Trimethoprim sulfamethoxazole, Cefixime, Cefdinir eller Cephalexin) og resultater for hver undergruppe er ennå ikke tilgjengelig. Dessuten endrer antibiotikabehandlinger mangfoldet av tarmmikrobiotaen. Disse forstyrrelsene, beskrevet som dysbiose, er generelt forbigående, men kan føre til en varig og stabil modifikasjon av tarmmikrobiotaen, og være involvert i forekomsten av kroniske sykdommer hos barn som hos voksne.

Tredjegenerasjons cefalosporiner (3GC), som ceftriaxon, reduserer raskt rikdommen og mangfoldet av tarmmikrobiotaen og velger også ut underpopulasjoner av resistente bakterier, spesielt ved å anskaffe beta-laktamaser med utvidet spektrum, et stort folkehelseproblem.

Det er ingen data om virkningen av antibiotikareléer på tarmmikrobiotaen. Siden hvert antibiotikum har sitt eget antibakterielle spektrum, kan en sekvens av behandlinger ha en additiv eller til og med synergistisk skadelig effekt på tarmmikrobiotaen. Dette kan spesielt være tilfelle hos barn behandlet med IV ceftriakson i 3 dager etterfulgt av cotrimoxazol i 7 dager, som anbefalt i Frankrike i første omgang.

3.0 Oppsummering av relevante prekliniske eksperimenter og kliniske studier

1999 Hoberman et al. Oral versus initial intravenøs behandling for urinveisinfeksjoner hos små febrile barn Dette var en non-inferioritetsstudie mellom oral cefixim i 14 dager og intravenøs ceftriakson i 3 dager etterfulgt av oral cefixim i 11 dager. Et av utfallene var forekomsten av nyrearr. Det inkluderte barn i alderen 1 til 24 måneder. Totalt 306 barn ble inkludert. Nyrearrdannelse etter 6 måneder ble observert hos 9,8 % av barna behandlet oralt mot 7,2 % av barna behandlet intravenøst. Studien konkluderer med at oral behandling var trygg.

Hovedgrensen for studien var lavere forekomst av nyrearr i begge armer sammenlignet med andre studier, sannsynligvis knyttet til et kvinne/mann-kjønnsforhold på 9:1 (med en medianalder på 8 måneder), når kjønnsforholdet er i favør av gutter før 1-åring.

2007, Montini et al. Antibiotisk behandling for pyelonefritt hos barn: multisenter randomisert kontrollert non-inferiority studie Dette var en multisenter, randomisert kontrollert, åpen merket, parallell gruppe, non-inferiority studie som sammenlignet oral co-amoxiclav i 10 dager med parenteral ceftriaxon i tre dager, etterfulgt av oral co-amoxiclav. co-amoxiclav i 7 dager. Primært utfall var frekvensen av nyrearrdannelse etter 12 måneder. Totalt 502 barn i alderen 1 måned til <7 år med klinisk pyelonefritt ble inkludert. Intention to treat-analyse viste ingen signifikante forskjeller mellom oral (n=244) og parenteral (n=258) behandling, begge i det primære resultatet (arrdannelsesscintigrafi etter 12 måneder 27/197 (13,7 %) v 36/203 (17,7 %) , og sekundære utfall: tid til defervescens, antall hvite blodlegemer på dag 3 og prosentandel med steril urin på dag 3 (99,5 % i begge armer). Resultatene var like i undergruppene av barn eldre og yngre enn 2 år (data ikke vist i artikkelen).

2012, Boquet et al. Randomisert studie av oral versus sekvensiell IV/oral antibiotika for akutt pyelonefritt hos barn PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Dette var en non-inferioritetsstudie mellom oral cefixim i 10 dager og IV ceftriakson i 4 dager etterfulgt av oral cefixim i 6 dager ved forekomst av nyrearrdannelse. Den inkluderte barn i alderen 1 til 36 måneder med en første påvist urinveisinfeksjon og prokalsitoninkonsentrasjon ≥ 0,5 ng/ml s. Det primære endepunktet var andelen nyrearr målt ved 99mTc-DMSA nyrescintigrafi 6 til 8 måneder etter behandling. Studien inkluderte totalt 171 barn av de 698 forventet. Forekomsten av nyrearr var 30,8 % i den orale behandlingsgruppen og 27,3 % for barn som fikk den sekvensielle behandlingen. Forsøket kunne ikke påvise statistisk ikke-underlegenhet på grunn av utilstrekkelig påmelding.

Kommentar: Protokollen var krevende for deltakerne: hvert barn hadde en første 99mTc-DMSA nyrescintigrafi ved diagnose, og for de med unormal scintigrafi, en andre 6 til 8 måneder senere for å evaluere nyrearr. Alle barna hadde også en tømmecystografi. 99mTc-DMSA-scintigrafien for å måle nyrearrdannelse førte til at færre enn 12 % tapte å følge. Assosiasjonen av 2 9mTc-DMSA nyrescintigrafi begrenset sannsynligvis aksepten av protokollen, noe som forklarer at vi valgte å utføre kun én scintigrafi på slutten av evalueringen.

Den høyere nyrearrdannelsen enn i studien til Montini et al kan delvis forklares av de ekstra inklusjonskriteriene for en prokalsitoninkonsentrasjon ≥ 0,5 ng/ml, et nivå som er assosiert med nyrearr