3 天静脉注射抗生素治疗与 3 天静脉注射后 7 天口服抗生素治疗儿童 AP (PYELOCOURT)

1.0 研究假设

目前推荐用于治疗儿童急性肾盂肾炎 (AP) 的抗生素治疗，无论是完全口服还是最初静脉注射（IV，3 天）然后口服，持续时间为 7 至 14 天（法国为 10 天） ).

在既往没有泌尿系统畸形的儿童中，完成抗生素治疗后的全球临床和微生物治愈率约为 95%。在 AP 后的 3 个月内，不到 5% 的病例会复发。 肾脏瘢痕形成，当记录在案时，涉及治疗后 6 个月的 15% 的儿童。 肾瘢痕形成可能与慢性肾病有关。

研究人员假设 3 天的静脉注射治疗相当于延长至 10 天的口服治疗，以防止长期的肾脏瘢痕形成。

研究人员还假设，虽然在接下来的 3 个月内取得了同等的临床和微生物学成功，并预防了再次感染，但 3 天的静脉注射治疗与延长至口服治疗 10 天。

2.0 与所讨论条件相关的知识描述

急性肾盂肾炎 (AP) 是儿科临床实践中最常见的已证实的细菌感染。 它可导致败血症或肾脓肿，并诱发长期并发症，如肾瘢痕形成。 儿童时期的肾脏瘢痕形成可导致成年后出现高血压或慢性肾病，尽管 AP 与慢性肾病之间的联系尚未确定。

AP最常见的原因是肠杆菌科，主要是大肠杆菌。 产生超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科 (ESBL-E) 现在占法国 AP 的 5%，并且由于治疗选择有限，对公众健康构成严重威胁。

接受 AP 治疗的儿童的总体临床成功率约为 95%，并且在涉及 ESBL-E 时无显着差异。 在先前没有泌尿系统畸形的儿童中，不到 5% 的病例会在接下来的 3 个月内复发。 在最大的荟萃分析中，抗生素治疗降低了肾脏瘢痕形成的风险，这仍然很重要，降低了约 15% (95% CI: 11-18)。 此外，延迟治疗 AP 与永久性肾脏瘢痕形成有关。

在既往没有泌尿系统畸形的儿童中，即使存在菌血症，急性并发症也很罕见。 事实证明，短疗程静脉内 (IV) 抗生素（2-4 天）后口服治疗与长疗程（7-14 天）IV 治疗一样有效。 对于 ≥ 1 个月的儿童，单独口服治疗 10 至 14 天已证明不劣于初始静脉注射抗生素（2-4 天）随后口服治疗（总共 10 至 14 天）。

法国儿科指南推荐短期疗程（最多 4 天）静脉注射阿米卡星和/或头孢曲松，然后口服治疗（共 10 天），对于年龄 > 3 个月的儿童，可以口服头孢克肟 10 天疗程 [ 12]。 在最初接受静脉注射治疗的儿童中，一旦尿培养和抗菌谱可用，就会发生口服接力。 专注于 2 至 24 个月儿童的美国儿科学会建议口服或序贯 IV/口服治疗总共 7 至 14 天，而英国 NICE 指南建议仅对 ≥ 3 岁的儿童进行纯口服途径几个月

在实践中，大多数中心对大部分患者进行静脉注射治疗（法国儿童 AP 管理的持续实践分析，个人数据，将于 2021 年发布）。 根据该中心的说法，初始静脉注射治疗特别适用于幼儿，年龄限制在 3 个月到 3 岁之间。 如果孩子呕吐、无法口服抗生素或身体严重不适，它也可用于确保治疗的吸收。

接受 AP 治疗的儿童的出色短期和良好长期临床结果质疑是否需要为期 10 天的抗生素疗程。

在成人中，较短的治疗，例如阿米卡星 5 天，已被验证可用于治疗无并发症的 AP。 自从证明口服治疗与静脉注射治疗非劣效性的研究发表以来，还没有发表任何对照试验来缩短儿童 AP 抗生素治疗的持续时间，无论是口服还是静脉注射。

目前有 2 项正在进行的非劣效性对照临床试验 (http://clinicaltrials.gov) 比较 2 个月至 5 岁儿童尿路感染的 5 天口服治疗与 10 天口服治疗 (NCT04400110)，或3 个月至 7 岁儿童的 7 天与 10 天口服治疗 (NCT03221504)。 第三项对照临床试验 (NCT01595529) 已结束其包含的广告分析，但尚未在同行评审期刊上发表：它比较了 5 天和 10 天口服治疗对儿童尿路感染（发热与否）的影响2个月到10岁之间。 两种治疗方法的成功率都很高 (> 96%)。 5 天治疗往往不如 10 天治疗 (p=0.054)。 然而，该研究允许使用 4 种不同的口服疗法（甲氧苄氨嘧啶磺胺甲恶唑、头孢克肟、头孢地尼或头孢氨苄），每个亚组的结果尚不可用。 此外，抗生素治疗改变了肠道微生物群的多样性。 这些被称为生态失调的紊乱通常是短暂的，但会导致肠道微生物群发生持久和稳定的改变，并与儿童和成人一样参与慢性病的发生。

第三代头孢菌素 (3GC)，如头孢曲松，可迅速降低肠道微生物群的丰富度和多样性，并选择耐药菌亚群，特别是通过获得广谱 β-内酰胺酶，这是一个主要的公共卫生问题。

没有关于抗生素继电器对肠道微生物群影响的数据。 由于每种抗生素都有自己的抗菌谱，因此一系列治疗可能会对肠道微生物群产生累加甚至协同的有害影响。 这可能尤其适用于接受静脉注射头孢曲松 3 天，随后接受复方新诺明 7 天治疗的儿童，正如法国在第一意图中所推荐的那样。

3.0 相关临床前实验和临床试验总结

1999 霍伯曼等人。 口服头孢曲松治疗小发热儿童尿路感染与初始静脉内治疗的对比 这是一项非劣效性研究，比较口服头孢克肟 14 天和静脉注射头孢曲松 3 天后口服头孢克肟 11 天。 结果之一是肾脏瘢痕形成。 它包括 1 至 24 个月的儿童。 总共包括 306 名儿童。 9.8% 接受口服治疗的儿童在 6 个月时出现肾脏瘢痕形成，而接受静脉治疗的儿童为 7.2%。 该研究得出结论，口服治疗是安全的。

该研究的主要局限性在于，与其他研究相比，双臂的肾瘢痕发生率较低，这可能与女性/男性的性别比例为 9:1（中位年龄为 8 个月）有关，当性别比例处于1岁前男孩的青睐。

2007 年，蒙蒂尼等人。 儿童肾盂肾炎的抗生素治疗：多中心随机对照非劣效性试验 这是一项多中心、随机对照、开放标签、平行组、非劣效性试验，比较了口服 co-amoxiclav 10 天与胃肠外头孢曲松 3 天，然后口服联合阿莫西拉夫 7 天。 主要结果是 12 个月后肾脏瘢痕形成率。 共有 502 名 1 个月至 <7 岁的临床肾盂肾炎儿童被纳入。 治疗意向分析显示，口服 (n=244) 和肠胃外 (n=258) 治疗在主要结局方面均无显着差异（12 个月时的瘢痕显像 27/197 (13.7%) 对 36/203 (17.7%)和次要结果：退热时间、第 3 天白细胞计数和第 3 天无菌尿液百分比（双臂均为 99.5%）。 2 岁以下儿童亚组的结果相似（数据未在论文中显示）。

2012 年，Boquet 等人。 口服与序贯 IV/口服抗生素治疗儿童急性肾盂肾炎的随机试验 PHRC AOM 04 105； NCT00136656 这是一项关于口服头孢克肟 10 天和静脉注射头孢曲松 4 天随后口服头孢克肟 6 天对肾脏瘢痕形成发生率的非劣效性研究。 它包括 1 至 36 岁的儿童，首次证实有尿路感染且降钙素原浓度 ≥ 0.5 ng/mL·s。 主要终点是治疗后 6 至 8 个月通过 99mTc-DMSA 肾闪烁显像测量的肾瘢痕比例。 该研究包括预期的 698 名儿童中的 171 名儿童。 口服治疗组的肾脏瘢痕形成率为 30.8%，序贯治疗组为 27.3%。 由于入组人数不足，该试验无法从统计学上证明非劣效性。

评论：该方案对参与者要求很高：每个孩子在诊断时进行第一次 99mTc-DMSA 肾脏闪烁扫描，对于闪烁扫描异常的儿童，在 6 至 8 个月后进行第二次以评估肾脏瘢痕。 所有儿童也进行了排尿性膀胱造影。 用于测量肾脏瘢痕形成的 99mTc-DMSA 闪烁显像导致不到 12% 的患者失访。 2 9mTc-DMSA 肾闪烁显像的关联可能限制了方案的接受度，这解释了我们选择在评估结束时仅进行一次闪烁显像。

肾脏瘢痕形成高于 Montini 等人的研究，部分原因可能是降钙素原浓度 ≥ 0.5 ng/mL 的额外纳入标准，该水平与肾脏瘢痕有关