3-dagars IV-antibiotikabehandling kontra 3-dagars IV följt av 7-dagars oral antibiotikabehandling för AP hos barn (PYELOCOURT)

1.0 Hypotes för studien

Antibiotikaterapier som för närvarande rekommenderas för behandling av akut pyelonefrit (AP) hos barn, antingen helt oralt eller initialt intravenöst (IV, 3 dagar) följt av oralt, har en varaktighet på 7 till 14 dagar (10 dagar i Frankrike ).

Hos barn utan tidigare urologisk missbildning är den globala kliniska och mikrobiologiska botningsgraden efter avslutad antibiotikabehandling cirka 95 %. Återfall inträffar i mindre än 5 % av fallen under de tre månaderna efter AP. Njurärrbildning, när den är dokumenterad, berör 15 % av barnen 6 månader efter behandling. Ärrbildning i njurarna kan associeras med kronisk njursjukdom.

Utredarna antar att 3 dagars IV-behandling motsvarar att förlänga till 10 dagar med en oral terapi för att förhindra långvarig njurärrbildning.

Utredarna antar också att samtidigt som de uppnår likvärdig klinisk och mikrobiologisk framgång och förebyggande av återinfektioner under de följande 3 månaderna, minskar tre dagars IV-behandling risken för förvärv av resistenta stammar av Enterobacteriaceae och ökar tarmmikrobotiernas mångfald jämfört med förlängning till 10 dagar med oral terapi.

2.0 Beskrivning av kunskap om tillståndet i fråga

Akut pyelonefrit (AP) är den vanligaste påvisade bakteriella infektionen i pediatrisk klinisk praxis. Det kan leda till sepsis eller njurabscess och inducera långtidskomplikationer som njurärrbildning. Ärrbildning i njurarna under barndomen kan leda till högt blodtryck eller kronisk njursjukdom i vuxen ålder, även om kopplingen mellan AP och kronisk njursjukdom inte har fastställts.

AP beror oftast på Enterobacteriaceae, främst Escherichia coli. Beta-laktamasproducerande Enterobacteriaceae (ESBL-E) med utökat spektrum står nu för 5 % av AP i Frankrike och utgör ett allvarligt hot mot folkhälsan, på grund av begränsade terapeutiska alternativ.

Den totala kliniska framgångsfrekvensen hos barn som behandlas för AP är cirka 95 % och är inte signifikant annorlunda när ESBL-E är inblandade. Hos barn utan tidigare urologisk missbildning inträffar återfall under de följande 3 månaderna i mindre än 5 % av fallen. Antibiotikabehandling minskar risken för njurärrbildning, som fortfarande är viktig, cirka 15 % (95 % KI: 11-18) i den största metaanalysen. Dessutom är försenad behandling av AP associerad med permanent njurärrbildning.

Hos barn utan tidigare urologisk missbildning är akuta komplikationer exceptionella, även i närvaro av bakteriemi. Korta kurer med intravenös (IV) antibiotika (2-4 dagar) följt av oral terapi har visat sig vara lika effektiva som längre kurer (7-14 dagar) av IV-behandling. För barn i åldern ≥ 1 månad har enbart oral behandling under 10 till 14 dagar visat sig vara icke sämre än initial IV-antibiotika (2-4 dagar) följt av oral behandling (totalt 10 till 14 dagar).

Franska pediatriska riktlinjer rekommenderar en kort kur (upp till 4 dagar) med IV amikacin och/eller ceftriaxon följt av oral terapi (totalt 10 dagar), med möjlighet för barn > 3 månader av en 10-dagars kur med oral cefixim [ 12]. Hos barn som initialt behandlats IV sker det orala reläet när urinodlingen och antibiogrammet är tillgängliga. American Association of Pediatrics som fokuserade på barn i åldrarna 2 till 24 månader rekommenderar antingen en oral eller en sekventiell IV/oral behandling under totalt 7 till 14 dagar, medan de brittiska NICE-riktlinjerna rekommenderar en exklusiv oral administrering endast för barn i åldern ≥ 3 månader

I praktiken initierar de flesta centra en IV-behandling hos en stor delmängd av patienter (pågående praxisanalys av hanteringen av AP hos barn i Frankrike, personuppgifter, kommer att publiceras 2021). En initial IV-behandling används särskilt till små barn, med en åldersgräns som varierar mellan 3 månader och 3 år beroende på centrum. Det används också för att säkra absorptionen av behandlingen om barnet kräks, inte kan ta orala antibiotika eller är allvarligt sjuk.

De utmärkta kortsiktiga och goda kliniska resultaten på lång sikt hos barn som behandlas för AP ifrågasätter behovet av en 10-dagars antibiotikakur.

Hos vuxna har kortare behandlingar, såsom amikacin i 5 dagar, validerats för behandling av okomplicerad AP. Sedan publiceringen av studier som visar non-inferiority av oral kontra IV-behandling har ingen kontrollerad studie publicerats för att förkorta längden av antibiotikabehandling för AP hos barn, vare sig oral eller IV.

Det finns för närvarande 2 pågående icke-inferioritetskontrollerade kliniska prövningar (http://clinicaltrials.gov) som jämför en 5-dagars kontra en 10-dagars oral behandling för urinvägsinfektion hos barn mellan 2 månader och 5 år (NCT04400110), eller en 7-dagars kontra en 10-dagars oral behandling hos barn mellan 3 månader och 7 år (NCT03221504). En tredje kontrollerad klinisk prövning (NCT01595529) har avslutat sin inneslutning och utförd analys men ännu inte publicerad i en peer-reviewed tidskrift: den jämförde en 5-dagars kontra en 10-dagars oral behandling för urinvägsinfektion (febril eller inte) hos barn mellan 2 månader och 10 år. Båda behandlingarna resulterade i höga framgångsfrekvenser (> 96%). 5-dagarsbehandlingen tenderade att vara sämre än 10-dagarsbehandlingen (p=0,054). Studien tillät dock 4 olika orala behandlingar (Trimethoprim sulfametoxazol, Cefixime, Cefdinir eller Cephalexin) och resultat för varje undergrupp är ännu inte tillgängliga. Dessutom modifierar antibiotikabehandlingar mångfalden av tarmmikrobiotan. Dessa störningar, som beskrivs som dysbios, är generellt övergående, men kan leda till en varaktig och stabil modifiering av tarmmikrobiotan och vara involverade i uppkomsten av kroniska sjukdomar hos barn som hos vuxna.

Tredje generationens cefalosporiner (3GC), såsom ceftriaxon, minskar snabbt rikedomen och mångfalden av tarmmikrobiotan och väljer även ut subpopulationer av resistenta bakterier, särskilt genom förvärv av utökade beta-laktamaser, ett stort folkhälsoproblem.

Det finns inga data om effekten av antibiotikareläer på tarmmikrobiotan. Eftersom varje antibiotikum har sitt eget antibakteriella spektrum, kan en sekvens av behandlingar ha en additiv eller till och med synergistisk skadlig effekt på tarmmikrobiotan. Detta kan i synnerhet vara fallet hos barn som behandlats med IV ceftriaxon i 3 dagar följt av cotrimoxazol i 7 dagar, vilket rekommenderas i Frankrike i första hand.

3.0 Sammanfattning av relevanta prekliniska experiment och kliniska prövningar

1999 Hoberman et al. Oral kontra initial intravenös behandling för urinvägsinfektioner hos unga febrila barn Detta var en non-inferioritetsstudie mellan oral cefixim i 14 dagar och intravenös ceftriaxon i 3 dagar följt av oral cefixim i 11 dagar. Ett av resultaten var förekomsten av njurärr. Det inkluderade barn i åldrarna 1 till 24 månader. Totalt ingick 306 barn. Njurärrbildning vid 6 månader noterades hos 9,8 % av barn som behandlades oralt jämfört med 7,2 % av barn som behandlades intravenöst. Studien drar slutsatsen att oral behandling var säker.

Huvudgränsen för studien var den lägre frekvensen av njurärr i båda armarna jämfört med andra studier, troligen kopplat till ett könsförhållande mellan kvinnor och män på 9:1 (med en medianålder på 8 månader), när könsförhållandet är i favor för pojkar före 1-åring.

2007, Montini et al. Antibiotisk behandling för pyelonefrit hos barn: multicenter randomiserad kontrollerad non-inferioritetsprövning Detta var en multicenter, randomiserad kontrollerad, öppen, parallell grupp, non-inferioritetsstudie som jämförde oral co-amoxiclav under 10 dagar med parenteral ceftriaxon i tre dagar, följt av oral co-amoxiclav i 7 dagar. Primärt utfall var graden av njurärrbildning efter 12 månader. Totalt 502 barn i åldern 1 månad till <7 år med klinisk pyelonefrit inkluderades. Intention to treat-analys visade inga signifikanta skillnader mellan oral (n=244) och parenteral (n=258) behandling, båda i det primära resultatet (ärrbildande scintigrafi efter 12 månader 27/197 (13,7%) v 36/203 (17,7%) , och sekundära resultat: tid till defervescens, antal vita blodkroppar på dag 3 och procentandel med steril urin på dag 3 (99,5 % i båda armarna). Resultaten var liknande i undergrupperna av barn äldre och yngre än 2 år (data visas inte i uppsatsen).

2012, Boquet et al. Randomiserad prövning av oral kontra sekventiell IV/oral antibiotika för akut pyelonefrit hos barn PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Detta var en non-inferioritetsstudie mellan oral cefixim i 10 dagar och IV ceftriaxon i 4 dagar följt av oral cefixim i 6 dagar på förekomsten av njurärrbildning. Det inkluderade barn i åldern 1 till 36 månader med en första påvisad urinvägsinfektion och prokalcitoninkoncentration ≥ 0,5 ng/ml s. Det primära effektmåttet var andelen njurärr uppmätt med 99mTc-DMSA njurscintigrafi 6 till 8 månader efter behandling. Studien inkluderade totalt 171 barn av de 698 förväntade. Incidensen av njurärr var 30,8 % i den orala behandlingsgruppen och 27,3 % för barn som fick den sekventiella behandlingen. Rättegången kunde inte påvisa statistiskt icke-underlägsenhet på grund av otillräcklig registrering.

Kommentar: Protokollet var krävande för deltagarna: varje barn gjorde en första 99mTc-DMSA njurscintigrafi vid diagnos, och för de med onormal scintigrafi, en andra 6 till 8 månader senare för att utvärdera njurärr. Alla barn hade också en tömningscystografi. 99mTc-DMSA-scintigrafin för att mäta njurärrbildning ledde till att färre än 12 % förlorade att följa. Föreningen av 2 9mTc-DMSA njurscintigrafi begränsade förmodligen acceptansen av protokollet, vilket förklarar att vi valde att endast utföra en scintigrafi i slutet av utvärderingen.

Den högre njurärrbildningen än i studien av Montini et al kan delvis förklaras av de ytterligare inklusionskriterierna för en prokalcitoninkoncentration ≥ 0,5 ng/ml, en nivå som är associerad med njurärr