3-päiväinen IV-antibioottihoito verrattuna 3-päiväiseen IV-hoitoon, jota seuraa 7-päiväinen oraalinen antibioottihoito lasten AP:lle (PYELOCOURT)

1.0 Tutkimuksen hypoteesi

Lasten akuutin pyelonefriitin (AP) hoitoon tällä hetkellä suositellut antibioottihoidot, joko kokonaan suun kautta tai aluksi suonensisäisesti (IV, 3 päivää) ja sen jälkeen suun kautta, kestävät 7–14 päivää (10 päivää Ranskassa). ).

Lapsilla, joilla ei ole aiempia urologisia epämuodostumia, maailmanlaajuinen kliininen ja mikrobiologinen paranemisaste antibioottihoidon päätyttyä on noin 95 %. Uusiutuminen tapahtuu alle 5 %:ssa tapauksista 3 kuukauden aikana AP:n jälkeen. Dokumentoituna munuaisarpeutuminen koskee 15 prosenttia lapsista 6 kuukautta hoidon jälkeen. Munuaisten arpeutuminen voi liittyä krooniseen munuaissairauteen.

Tutkijat olettavat, että 3 päivän IV-hoito vastaa 10 päivän pidentämistä suun kautta annettavalla hoidolla pitkäaikaisen munuaisten arpeutumisen estämiseksi.

Tutkijat olettavat myös, että vaikka saavutetaan vastaava kliininen ja mikrobiologinen menestys ja estetään uusiutuvia infektioita seuraavan 3 kuukauden aikana, 3 päivän IV-hoito vähentää resistenttien Enterobacteriaceae-kantojen hankinnan riskiä ja lisää suoliston mikrobien monimuotoisuutta verrattuna hoitoon. 10 päivää suun kautta annettavalla hoidolla.

2.0 Kuvaus kyseiseen tilaan liittyvästä tiedosta

Akuutti pyelonefriitti (AP) on yleisin todistettu bakteeri-infektio lasten kliinisessä käytännössä. Se voi johtaa sepsikseen tai munuaisabsessiin ja aiheuttaa pitkäaikaisia ​​komplikaatioita, kuten munuaisten arpeutumista. Munuaisten arpeutuminen lapsuudessa voi johtaa korkeaan verenpaineeseen tai krooniseen munuaissairauteen aikuisiässä, vaikka AP:n ja kroonisen munuaissairauden välistä yhteyttä ei olekaan vahvistettu.

AP johtuu useimmiten Enterobacteriaceaesta, pääasiassa Escherichia colista. Laajennetun spektrin beetalaktamaasia tuottavat Enterobacteriaceae (ESBL-E) -bakteerit muodostavat nyt 5 % AP:stä Ranskassa ja ovat vakava uhka kansanterveydelle rajallisten hoitomahdollisuuksien vuoksi.

Yleinen kliininen onnistumisprosentti AP:n vuoksi hoidetuilla lapsilla on noin 95 %, eikä se eroa merkittävästi, kun ESBL-E on osallisena. Lapsilla, joilla ei ole aiempia urologisia epämuodostumia, uusiutuminen seuraavien 3 kuukauden aikana tapahtuu alle 5 %:ssa tapauksista. Antibioottihoito vähentää munuaisten arpeutumisen riskiä, ​​joka on edelleen tärkeä, noin 15 % (95 % CI: 11-18) suurimmassa meta-analyysissä. Lisäksi AP:n hoidon viivästyminen liittyy pysyvään munuaisten arpeutumiseen.

Lapsilla, joilla ei ole aiempaa urologista epämuodostumista, akuutit komplikaatiot ovat poikkeuksellisia, jopa bakteremian yhteydessä. Lyhyet suonensisäisten (IV) antibioottikuurien (2-4 päivää) ja sen jälkeen suun kautta otettavan hoidon ovat osoittautuneet yhtä tehokkaiksi kuin pidemmät (7-14 päivää) IV-hoito. 1 kuukauden ikäisille lapsille pelkkä suun kautta annettava hoito 10–14 päivän ajan on osoittautunut yhtä huonommaksi kuin ensimmäinen IV antibioottihoito (2–4 päivää), jota seurasi oraalinen hoito (yhteensä 10–14 päivää).

Ranskan lastenlääkettä koskevat ohjeet suosittelevat lyhyttä (enintään 4 päivää) IV amikasiinia ja/tai keftriaksonia ja sen jälkeen oraalista hoitoa (yhteensä 10 päivää), ja yli 3 kuukauden ikäisille lapsille on mahdollista antaa 10 päivän kefiksiimihoito. 12]. Alun perin IV-hoidetuilla lapsilla oraalinen välitys tapahtuu, kun virtsaviljelmä ja antibiogrammi ovat saatavilla. American Association of Pediatrics, joka keskittyi 2–24 kuukauden ikäisiin lapsiin, suosittelee joko suun kautta tai peräkkäistä IV/oraalista hoitoa yhteensä 7–14 päivän ajan, kun taas brittiläiset NICE-ohjeet suosittelevat yksinomaan suun kautta annettavaa hoitoreittiä vain ≥ 3-vuotiaille lapsille. kuukaudet

Käytännössä useimmat keskukset aloittavat suonensisäisen hoidon suurelle osalle potilaita (käynnissä oleva käytännön analyysi lasten AP:n hoidosta Ranskassa, henkilötiedot julkaistaan ​​vuonna 2021). Suonensisäistä alkuhoitoa käytetään erityisesti pienille lapsille, ja ikäraja vaihtelee keskuksen mukaan 3 kuukauden ja 3 vuoden välillä. Sitä käytetään myös turvaamaan hoidon imeytyminen, jos lapsi oksentaa, ei pysty ottamaan antibiootteja suun kautta tai on vakavasti sairas.

Erinomaiset lyhytaikaiset ja hyvät pitkän aikavälin kliiniset tulokset AP:n vuoksi hoidetuilla lapsilla kyseenalaistavat 10 päivän antibioottikuurin tarpeen.

Aikuisilla lyhyemmät hoidot, kuten amikasiini 5 päivän ajan, on validoitu komplisoitumattoman AP:n hoitoon. Sen jälkeen kun tutkimukset, jotka osoittavat, että oraalinen vs. IV-hoito ei ole huonompi, ei ole julkaistu kontrolloitua tutkimusta lasten AP:n antibioottihoidon keston lyhentämiseksi, olipa se sitten oraalinen tai suonensisäinen.

Tällä hetkellä on meneillään kaksi non-inferiority-kontrolloitua kliinistä tutkimusta (http://clinicaltrials.gov), joissa verrataan 5 päivän ja 10 päivän oraalista hoitoa virtsatieinfektion hoitoon 2 kuukauden ja 5 vuoden ikäisillä lapsilla (NCT04400110) tai 7 päivän vs. 10 päivän oraalinen hoito 3 kuukauden ja 7 vuoden ikäisillä lapsilla (NCT03221504). Kolmas kontrolloitu kliininen tutkimus (NCT01595529) on lopettanut inkluusioanalyysinsä, mutta sitä ei ole vielä julkaistu vertaisarvioidussa lehdessä: siinä verrattiin 5 päivän ja 10 päivän oraalista hoitoa virtsatieinfektion (kuumeisen tai ei) hoitoon. 2 kuukauden ja 10 vuoden välillä. Molemmat hoidot johtivat korkeaan onnistumisprosenttiin (> 96 %). 5 päivän hoito oli yleensä huonompi kuin 10 päivän hoito (p = 0,054). Tutkimus kuitenkin salli 4 erilaista oraalista hoitoa (trimetopriimisulfametoksatsoli, kefiksiimi, kefdiniiri tai kefaleksiini), eikä kunkin alaryhmän tuloksia ole vielä saatavilla. Lisäksi antibioottihoidot muokkaavat suoliston mikrobiston monimuotoisuutta. Nämä dysbioosiksi kuvatut häiriöt ovat yleensä ohimeneviä, mutta voivat johtaa pysyvään ja vakaaseen suoliston mikrobiotan modifikaatioon ja olla osallisena kroonisten sairauksien esiintymiseen lapsilla ja aikuisilla.

Kolmannen sukupolven kefalosporiinit (3GC), kuten keftriaksoni, vähentävät nopeasti suoliston mikrobiotan rikkautta ja monimuotoisuutta ja valitsevat myös resistenttien bakteerien alapopulaatioita, erityisesti hankkimalla laajennetun spektrin beetalaktamaaseja, mikä on merkittävä kansanterveysongelma.

Antibioottireleiden vaikutuksesta suoliston mikrobiotaan ei ole tietoa. Koska jokaisella antibiootilla on oma antibakteerinen kirjonsa, hoitojaksoilla voi olla additiivinen tai jopa synergistinen haitallinen vaikutus suoliston mikrobiotaan. Tämä saattaa koskea erityisesti lapsia, joita hoidetaan IV keftriaksonilla 3 päivän ajan ja sen jälkeen kotrimoksatsolilla 7 päivän ajan, kuten Ranskassa ensimmäisessä tarkoituksessa suositellaan.

3.0 Yhteenveto merkityksellisistä prekliinisistä kokeista ja kliinisistä kokeista

1999 Hoberman et ai. Nuorten kuumeisten lasten virtsatieinfektioiden oraalinen vs. ensimmäinen suonensisäinen hoito Tämä oli non-inferiority-tutkimus suun kautta annetun kefiksiimin 14 päivän ajan ja suonensisäisen keftriaksonin välillä 3 päivän ajan, mitä seurasi oraalinen kefiksiimi 11 päivän ajan. Yksi seurauksista oli munuaisten arpeutuminen. Mukana oli 1–24 kuukauden ikäisiä lapsia. Mukana oli yhteensä 306 lasta. Munuaisten arpia havaittiin kuuden kuukauden iässä 9,8 %:lla suun kautta hoidetuista lapsista verrattuna 7,2 %:iin suonensisäisesti hoidetuista lapsista. Tutkimuksessa todettiin, että suun kautta annettava hoito oli turvallista.

Tutkimuksen pääraja oli pienempi munuaisarpien määrä molemmissa käsissä muihin tutkimuksiin verrattuna, mikä todennäköisesti liittyi naisen ja miehen sukupuolisuhteeseen 9:1 (mediaani-ikä 8 kuukautta), kun sukupuolisuhde on ennen 1-vuotiaiden poikien suosio.

2007, Montini et ai. Lasten pyelonefriitin antibioottihoito: monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu non-inferiority-tutkimus Tämä oli monikeskustutkimus, satunnaistettu, kontrolloitu, avoin rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin oraalista amoksiklavia 10 päivän ajan parenteraaliseen keftriaksoniin kolmen päivän ajan, mitä seurasi suun kautta co-amoxiclav 7 päivän ajan. Ensisijainen tulos oli munuaisten arpeutumisen määrä 12 kuukauden jälkeen. Mukana oli yhteensä 502 kliinistä pyelonefriittia sairastavaa lasta iältään 1 kuukaudesta < 7 vuotta. Hoitoaiko-analyysi ei osoittanut merkittäviä eroja oraalisen (n=244) ja parenteraalisen (n=258) hoidon välillä, kummassakaan ensisijaisessa tuloksessa (arpeuttava tuike 12 kuukauden kohdalla 27/197 (13,7 %) vs. 36/203 (17,7 %) , ja toissijaiset tulokset: aika defervesenssiin, valkosolujen määrä päivänä 3 ja steriilin virtsan prosenttiosuus päivänä 3 (99,5 % molemmissa käsissä). Tulokset olivat samankaltaisia ​​vanhempien ja alle 2-vuotiaiden lasten alaryhmissä (tietoja ei näytetä paperissa).

2012, Boquet et ai. Satunnaistettu koe suun kautta vs. peräkkäisestä IV/oraalista antibioottia akuutin pyelonefriitin hoitoon lapsilla PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Tämä oli non-inferiority-tutkimus suun kautta annetun kefiksiimin 10 päivän ajan ja IV keftriaksonin välillä 4 päivän ajan, mitä seurasi oraalinen kefiksiimi 6 päivän ajan munuaisten arpeutumisen havaitsemiseksi. Se sisälsi 1–36 kuukauden ikäisiä lapsia, joilla oli ensimmäinen todettu virtsatieinfektio ja prokalsitoniinipitoisuus ≥ 0,5 ng/ml s. Ensisijainen päätetapahtuma oli munuaisarpien osuus, joka mitattiin 99mTc-DMSA-munuaisten tuiketutkimuksella 6-8 kuukautta hoidon jälkeen. Tutkimukseen osallistui yhteensä 171 lasta odotetusta 698:sta. Munuaisten arpeutumisen ilmaantuvuus oli 30,8 % oraalihoitoryhmässä ja 27,3 % lapsilla, jotka saivat peräkkäistä hoitoa. Kokeessa ei pystytty tilastollisesti osoittamaan, että ei-inferiority johtui riittämättömästä ilmoittautumisesta.

Kommentti: Protokolla oli vaativa osallistujille: jokaiselle lapselle tehtiin ensimmäinen 99mTc-DMSA munuaisten tuike diagnoosin jälkeen, ja niille, joilla oli epänormaali skintigrafia, toinen 6-8 kuukautta myöhemmin munuaisarpien arvioimiseksi. Kaikille lapsille tehtiin myös tyhjennyskystografia. 99mTc-DMSA-tuikekuvaus munuaisten arpeutumisen mittaamiseksi johti alle 12 %:iin, joita ei seurannut. 2 9mTc-DMSA munuaisten tuikekuvan yhdistäminen luultavasti rajoitti protokollan hyväksymistä, mikä selittää sen, että valitsimme suorittaa vain yhden tuikekuvauksen arvioinnin lopussa.

Suurempi munuaisten arpeutuminen kuin Montinin ym. tutkimuksessa voi osittain selittyä lisäkriteereillä, joiden mukaan prokalsitoniinipitoisuus on ≥ 0,5 ng/ml, ja tämä taso liittyy munuaisten arpia.