3-tägige IV-Antibiotikabehandlung versus 3-Tage-IV, gefolgt von einer 7-tägigen oralen Antibiotikabehandlung für AP bei Kindern (PYELOCOURT)

1,0 Hypothese für die Studie

Antibiotikatherapien, die derzeit zur Behandlung der akuten Pyelonephritis (AP) bei Kindern empfohlen werden, ob vollständig oral verabreicht oder zunächst intravenös (i.v., 3 Tage), gefolgt von der oralen Verabreichung, haben eine Dauer von 7 bis 14 Tagen (10 Tage in Frankreich ).

Bei Kindern ohne vorherige urologische Fehlbildung beträgt die globale klinische und mikrobiologische Heilungsrate nach Abschluss der Antibiotikabehandlung etwa 95 %. Rezidive treten in weniger als 5 % der Fälle in den 3 Monaten nach AP auf. Nierenvernarbungen betreffen, sofern dokumentiert, 15 % der Kinder 6 Monate nach der Behandlung. Nierenvernarbungen können mit einer chronischen Nierenerkrankung einhergehen.

Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass eine 3-tägige intravenöse Behandlung einer Verlängerung auf 10 Tage mit einer oralen Therapie entspricht, um eine langfristige Nierenvernarbung zu verhindern.

Die Forscher stellen außerdem die Hypothese auf, dass eine 3-tägige intravenöse Behandlung bei gleichem klinischem und mikrobiologischem Erfolg und Verhinderung von Reinfektionen in den folgenden 3 Monaten das Risiko des Erwerbs resistenter Enterobacteriaceae-Stämme verringert und die Diversität der Darmmikrobotia im Vergleich zur Verlängerung erhöht 10 Tage mit einer oralen Therapie.

2.0 Beschreibung des Wissens in Bezug auf den betreffenden Zustand

Akute Pyelonephritis (AP) ist die häufigste nachgewiesene bakterielle Infektion in der pädiatrischen klinischen Praxis. Es kann zu Sepsis oder Nierenabszess führen und langfristige Komplikationen wie Nierenvernarbung hervorrufen. Nierenvernarbungen in der Kindheit können im Erwachsenenalter zu Bluthochdruck oder chronischer Nierenerkrankung führen, obwohl der Zusammenhang zwischen AP und chronischer Nierenerkrankung nicht eindeutig belegt ist.

AP ist am häufigsten auf Enterobacteriaceae, hauptsächlich Escherichia coli, zurückzuführen. Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-produzierende Enterobacteriaceae (ESBL-E) machen heute 5 % der AP in Frankreich aus und stellen aufgrund begrenzter therapeutischer Möglichkeiten eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar.

Die klinische Gesamterfolgsrate bei Kindern, die wegen AP behandelt wurden, liegt bei etwa 95 % und unterscheidet sich nicht signifikant, wenn ESBL-E impliziert sind. Bei Kindern ohne vorangegangene urologische Fehlbildung kommt es in weniger als 5 % der Fälle zu einem Rezidiv in den folgenden 3 Monaten. Die Behandlung mit Antibiotika senkt das Risiko einer nach wie vor wichtigen Nierenvernarbung um etwa 15 % (95 %-KI: 11–18) in der größten Metaanalyse. Darüber hinaus ist eine Verzögerung der Behandlung von AP mit dauerhafter Nierenvernarbung verbunden.

Bei Kindern ohne vorangegangene urologische Fehlbildung sind akute Komplikationen auch bei Vorliegen einer Bakteriämie die Ausnahme. Kurze Zyklen von intravenösen (IV) Antibiotika (2-4 Tage), gefolgt von einer oralen Therapie, haben sich als ebenso effizient erwiesen wie längere Zyklen (7-14 Tage) von IV-Behandlungen. Bei Kindern im Alter von ≥ 1 Monat hat sich eine alleinige orale Behandlung über 10 bis 14 Tage als nicht unterlegen erwiesen gegenüber einer anfänglichen intravenösen Antibiotikagabe (2 bis 4 Tage) gefolgt von einer oralen Therapie (insgesamt 10 bis 14 Tage).

Französische pädiatrische Leitlinien empfehlen eine kurze (bis zu 4 Tage) intravenöse Behandlung mit Amikacin und/oder Ceftriaxon, gefolgt von einer oralen Therapie (insgesamt 10 Tage), mit der Möglichkeit, für Kinder im Alter von > 3 Monaten eine 10-tägige Behandlung mit oralem Cefixim [ 12]. Bei Kindern, die anfänglich intravenös behandelt wurden, erfolgt die orale Übertragung, sobald die Urinkultur und das Antibiogramm verfügbar sind. Die American Association of Pediatrics, die sich auf Kinder im Alter von 2 bis 24 Monaten konzentriert, empfiehlt entweder eine orale oder eine sequenzielle intravenöse/orale Behandlung für insgesamt 7 bis 14 Tage, während die britischen NICE-Richtlinien eine ausschließlich orale Verabreichung nur für Kinder im Alter von ≥ 3 Jahren empfehlen Monate

In der Praxis leiten die meisten Zentren bei einer großen Untergruppe von Patienten eine IV-Behandlung ein (laufende Praxisanalyse zum Management von AP bei Kindern in Frankreich, persönliche Daten, die 2021 veröffentlicht werden). Eine initiale IV-Behandlung wird insbesondere bei kleinen Kindern angewendet, wobei die Altersgrenze je nach Zentrum zwischen 3 Monaten und 3 Jahren variiert. Es wird auch verwendet, um die Resorption der Behandlung sicherzustellen, wenn das Kind erbricht, orale Antibiotika nicht einnehmen kann oder schwer krank ist.

Die hervorragenden kurzfristigen und guten langfristigen klinischen Ergebnisse bei Kindern, die wegen AP behandelt wurden, stellen die Notwendigkeit einer 10-tägigen Antibiotikakur in Frage.

Bei Erwachsenen wurden kürzere Behandlungen, wie z. B. Amikacin für 5 Tage, für die Behandlung von unkomplizierter AP validiert. Seit der Veröffentlichung von Studien, die die Nichtunterlegenheit einer oralen gegenüber einer intravenösen Behandlung belegen, wurde keine kontrollierte Studie zur Verkürzung der Dauer der oralen oder intravenösen Antibiotikabehandlung für AP bei Kindern veröffentlicht.

Derzeit laufen 2 laufende kontrollierte klinische Studien zur Nichtunterlegenheit (http://clinicaltrials.gov), die eine 5-tägige mit einer 10-tägigen oralen Behandlung von Harnwegsinfektionen bei Kindern zwischen 2 Monaten und 5 Jahren vergleichen (NCT04400110), oder a 7-tägige vs. 10-tägige orale Behandlung bei Kindern zwischen 3 Monaten und 7 Jahren (NCT03221504). Eine dritte kontrollierte klinische Studie (NCT01595529) hat ihre Einschluss- und durchgeführte Analyse beendet, aber noch nicht in einem Peer-Review-Journal veröffentlicht: Sie verglich eine 5-tägige mit einer 10-tägigen oralen Behandlung von Harnwegsinfektionen (fieberhaft oder nicht) bei Kindern zwischen 2 Monaten und 10 Jahren. Beide Behandlungen führten zu hohen Erfolgsraten (> 96 %). Die 5-tägige Behandlung war der 10-tägigen tendenziell unterlegen (p = 0,054). Die Studie erlaubte jedoch 4 verschiedene orale Therapien (Trimethoprim, Sulfamethoxazol, Cefixim, Cefdinir oder Cephalexin), und die Ergebnisse für jede Untergruppe sind noch nicht verfügbar. Darüber hinaus verändern Antibiotikabehandlungen die Diversität der Darmmikrobiota. Diese als Dysbiose bezeichneten Störungen sind in der Regel vorübergehend, können aber zu einer dauerhaften und stabilen Veränderung der Darmmikrobiota führen und bei Kindern wie bei Erwachsenen am Auftreten chronischer Erkrankungen beteiligt sein.

Cephalosporine der dritten Generation (3GC) wie Ceftriaxon reduzieren schnell den Reichtum und die Vielfalt der Darmmikrobiota und selektieren auch Subpopulationen resistenter Bakterien, insbesondere durch den Erwerb von Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum, ein wichtiges Problem für die öffentliche Gesundheit.

Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Antibiotika-Relais auf die Darmmikrobiota. Da jedes Antibiotikum sein eigenes antibakterielles Spektrum hat, könnte eine Reihe von Behandlungen eine additive oder sogar synergistische schädliche Wirkung auf die Darmmikrobiota haben. Dies kann insbesondere bei Kindern der Fall sein, die mit intravenös verabreichtem Ceftriaxon für 3 Tage gefolgt von Cotrimoxazol für 7 Tage behandelt werden, wie es in Frankreich in erster Absicht empfohlen wird.

3.0 Zusammenfassung relevanter vorklinischer Experimente und klinischer Studien

1999 Hobermannet al. Orale versus initiale intravenöse Therapie bei Harnwegsinfektionen bei kleinen fiebrigen Kindern Dies war eine Nicht-Unterlegenheitsstudie zwischen oralem Cefixim über 14 Tage und intravenösem Ceftriaxon über 3 Tage, gefolgt von oralem Cefixim über 11 Tage. Eines der Ergebnisse war das Auftreten von Nierennarben. Es umfasste Kinder im Alter von 1 bis 24 Monaten. Insgesamt wurden 306 Kinder eingeschlossen. Nierennarben wurden nach 6 Monaten bei 9,8 % der oral behandelten Kinder gegenüber 7,2 % der intravenös behandelten Kinder festgestellt. Die Studie kam zu dem Schluss, dass die orale Behandlung sicher war.

Die Hauptgrenze der Studie war die geringere Rate an Nierennarben in beiden Armen im Vergleich zu anderen Studien, die wahrscheinlich mit einem Geschlechterverhältnis von Frauen zu Männern von 9:1 (bei einem Durchschnittsalter von 8 Monaten) zusammenhängt, wenn das Geschlechterverhältnis stimmt Gunst von Jungen vor 1 Jahr.

2007, Montiniet al. Antibiotika-Behandlung von Pyelonephritis bei Kindern: Multizentrische, randomisierte, kontrollierte Nicht-Unterlegenheitsstudie Dies war eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Parallelgruppen-Nicht-Unterlegenheitsstudie, in der orales Co-Amoxiclav für 10 Tage mit parenteralem Ceftriaxon für drei Tage, gefolgt von oraler Gabe, verglichen wurde Co-Amoxiclav für 7 Tage. Primärer Endpunkt war die Rate der Nierenvernarbung nach 12 Monaten. Insgesamt wurden 502 Kinder im Alter von 1 Monat bis < 7 Jahren mit klinischer Pyelonephritis eingeschlossen. Die Intention-to-treat-Analyse zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen oraler (n = 244) und parenteraler (n = 258) Behandlung, beide im primären Endpunkt (Narbenszintigraphie nach 12 Monaten 27/197 (13,7 %) vs. 36/203 (17,7 %) und sekundäre Ergebnisse: Zeit bis zur Entfieberung, Leukozytenzahl am 3. Tag und Prozentsatz mit sterilem Urin am 3. Tag (99,5 % in beiden Armen). Die Ergebnisse waren in den Untergruppen der Kinder älter und jünger als 2 Jahre ähnlich (Daten nicht in der Arbeit gezeigt).

2012, Boquetet al. Randomisierte Studie mit oralem versus sequentiellem IV/oralem Antibiotikum bei akuter Pyelonephritis bei Kindern PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Dies war eine Nicht-Unterlegenheitsstudie zwischen oralem Cefixim für 10 Tage und IV Ceftriaxon für 4 Tage, gefolgt von oralem Cefixim für 6 Tage beim Auftreten von Nierennarben. Es umfasste Kinder im Alter von 1 bis 36 Monaten mit einer ersten nachgewiesenen Harnwegsinfektion und einer Procalcitonin-Konzentration ≥ 0,5 ng/ml s. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Nierennarbe, gemessen durch 99mTc-DMSA-Nierenszintigraphie 6 bis 8 Monate nach der Behandlung. Die Studie umfasste insgesamt 171 der 698 erwarteten Kinder. Die Inzidenz von Nierenvernarbung betrug 30,8 % in der Gruppe mit oraler Behandlung und 27,3 % bei Kindern, die die sequenzielle Behandlung erhielten. Die Studie konnte die Nicht-Unterlegenheit aufgrund unzureichender Rekrutierung statistisch nicht nachweisen.

Kommentar: Das Protokoll war anspruchsvoll für die Teilnehmer: Bei jedem Kind wurde eine erste 99mTc-DMSA-Nierenszintigraphie nach der Diagnose durchgeführt, und bei Kindern mit abnormaler Szintigraphie eine zweite 6 bis 8 Monate später, um die Nierennarbe zu beurteilen. Alle Kinder hatten auch eine Miktionszystographie. Die 99mTc-DMSA-Szintigraphie zur Messung der Nierenvernarbung führte zu weniger als 12 % Lost to Follow. Die Assoziation von 2 9mTc-DMSA-Nierenszintigraphie schränkte wahrscheinlich die Akzeptanz des Protokolls ein, was erklärt, dass wir uns dafür entschieden haben, nur eine Szintigraphie am Ende der Bewertung durchzuführen.

Die stärkere Nierenvernarbung als in der Studie von Montini et al. lässt sich zum Teil durch das zusätzliche Einschlusskriterium einer Procalcitonin-Konzentration ≥ 0,5 ng/mL erklären, die mit Nierennarben einhergeht