Traitement antibiotique IV de 3 jours versus traitement IV de 3 jours suivi d'un traitement antibiotique oral de 7 jours pour la PA chez les enfants (PYELOCOURT)

1.0 Hypothèse de l'étude

Les antibiothérapies actuellement préconisées dans le traitement de la pyélonéphrite aiguë (PA) de l'enfant, qu'elles soient par voie orale complète ou initialement intraveineuse (IV, 3 jours) puis par voie orale, ont une durée de 7 à 14 jours (10 jours en France ).

Chez les enfants sans antécédent de malformation urologique, le taux global de guérison clinique et microbiologique après la fin du traitement antibiotique est d'environ 95 %. La récidive survient dans moins de 5 % des cas dans les 3 mois suivant la PA. La cicatrisation rénale, lorsqu'elle est documentée, concerne 15 % des enfants 6 mois après le traitement. La cicatrisation rénale peut être associée à une maladie rénale chronique.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que 3 jours de traitement IV équivaut à prolonger à 10 jours avec une thérapie orale pour prévenir la cicatrisation rénale à long terme.

Les enquêteurs émettent également l'hypothèse que tout en obtenant un succès clinique et microbiologique équivalent et une prévention des réinfections dans les 3 mois suivants, 3 jours de traitement IV réduisent le risque d'acquisition de souches résistantes d'entérobactéries et augmentent la diversité microbienne intestinale par rapport à l'extension à 10 jours avec une thérapie orale.

2.0 Description des connaissances relatives à la condition en question

La pyélonéphrite aiguë (PA) est l'infection bactérienne éprouvée la plus courante en pratique clinique pédiatrique. Elle peut entraîner une septicémie ou un abcès rénal et induire des complications à long terme telles que des cicatrices rénales. La cicatrisation rénale pendant l'enfance peut entraîner une hypertension ou une maladie rénale chronique à l'âge adulte, bien que le lien entre la PA et la maladie rénale chronique n'ait pas été fermement établi.

La PA est le plus souvent due à des Enterobacteriaceae, principalement Escherichia coli. Les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE-E) représentent aujourd'hui 5 % des PA en France et représentent une menace sérieuse pour la santé publique, du fait d'options thérapeutiques limitées.

Le taux de réussite clinique global chez les enfants traités pour PA est d'environ 95 % et n'est pas significativement différent lorsque les BLSE-E sont en cause. Chez l'enfant sans antécédent de malformation urologique, la récidive dans les 3 mois suivants survient dans moins de 5 % des cas. L'antibiothérapie diminue le risque de cicatrisation rénale, qui reste important, de l'ordre de 15 % (IC 95 % : 11-18) dans la plus grande méta-analyse. De plus, le retard de traitement de la PA est associé à une cicatrisation rénale permanente.

Chez l'enfant sans antécédent de malformation urologique, les complications aiguës sont exceptionnelles, même en présence d'une bactériémie. Des cures courtes d'antibiotiques intraveineux (IV) (2 à 4 jours) suivies d'un traitement par voie orale se sont révélées aussi efficaces que des cures plus longues (7 à 14 jours) de traitement IV. Pour les enfants âgés de ≥ 1 mois, un traitement oral seul pendant 10 à 14 jours s'est avéré non inférieur à une antibiothérapie IV initiale (2 à 4 jours) suivie d'une thérapie orale (total 10 à 14 jours).

Les recommandations pédiatriques françaises recommandent une cure courte (jusqu'à 4 jours) d'amikacine IV et/ou de ceftriaxone suivie d'un traitement oral (10 jours au total), avec possibilité, pour les enfants de > 3 mois, d'une cure de 10 jours de céfixime per os [ 12]. Chez l'enfant initialement traité IV, le relais oral a lieu une fois l'hémoculture et l'antibiogramme disponibles. L'American Association of Pediatrics, qui s'est concentrée sur les enfants âgés de 2 à 24 mois, recommande un traitement oral ou séquentiel IV/oral pour un total de 7 à 14 jours, tandis que les directives britanniques du NICE recommandent une voie exclusivement orale uniquement pour les enfants âgés de ≥ 3 ans. mois

En pratique, la plupart des centres initient un traitement IV chez un sous-ensemble important de patients (analyse en cours des pratiques sur la prise en charge de la PA chez l'enfant en France, données personnelles, à paraître en 2021). Un premier traitement IV est particulièrement utilisé chez les jeunes enfants, avec un âge limite variant entre 3 mois et 3 ans selon les centres. Il est également utilisé pour sécuriser l'absorption du traitement si l'enfant vomit, est incapable de prendre des antibiotiques oraux ou est gravement malade.

Les excellents résultats cliniques à court terme et à long terme chez les enfants traités pour la PA remettent en cause la nécessité d'une antibiothérapie de 10 jours.

Chez l'adulte, des traitements plus courts, comme l'amikacine pendant 5 jours, ont été validés pour le traitement des PA non compliquées. Depuis la publication des études démontrant la non-infériorité du traitement oral vs IV, aucun essai contrôlé n'a été publié pour raccourcir la durée du traitement antibiotique de la PA chez l'enfant, qu'il soit oral ou IV.

Il existe actuellement 2 essais cliniques contrôlés de non-infériorité en cours (http://clinicaltrials.gov) comparant un traitement oral de 5 jours à un traitement de 10 jours pour l'infection des voies urinaires chez les enfants entre 2 mois et 5 ans (NCT04400110), ou un Traitement oral de 7 jours vs 10 jours chez les enfants âgés de 3 mois à 7 ans (NCT03221504). Un troisième essai clinique contrôlé (NCT01595529) a terminé ses inclusions et a effectué une analyse mais pas encore publiée dans une revue à comité de lecture : il a comparé un traitement oral de 5 jours à un traitement oral de 10 jours pour une infection des voies urinaires (fébrile ou non) chez les enfants. entre 2 mois et 10 ans. Les deux traitements ont donné des taux de réussite élevés (> 96 %). Le traitement de 5 jours avait tendance à être inférieur à celui de 10 jours (p = 0,054). Cependant, l'étude a permis 4 thérapies orales différentes (triméthoprime sulfaméthoxazole, céfixime, cefdinir ou céphalexine) et les résultats pour chaque sous-groupe ne sont pas encore disponibles. De plus, les traitements antibiotiques modifient la diversité du microbiote intestinal. Ces perturbations, qualifiées de dysbiose, sont généralement transitoires, mais peuvent entraîner une modification durable et stable du microbiote intestinal, et être impliquées dans la survenue de maladies chroniques chez l'enfant comme chez l'adulte.

Les céphalosporines de troisième génération (3GC), comme la ceftriaxone, réduisent rapidement la richesse et la diversité du microbiote intestinal et sélectionnent également des sous-populations de bactéries résistantes, notamment par l'acquisition de bêta-lactamases à spectre étendu, un enjeu majeur de santé publique.

Il n'existe pas de données sur l'impact des relais antibiotiques sur le microbiote intestinal. Chaque antibiotique ayant son propre spectre antibactérien, une séquence de traitements pourrait avoir un effet délétère additif voire synergique sur le microbiote intestinal. Cela peut notamment être le cas chez les enfants traités par ceftriaxone IV pendant 3 jours puis cotrimoxazole pendant 7 jours, comme recommandé en France en première intention.

3.0 Résumé des expériences précliniques et des essais cliniques pertinents

1999 Hoberman et al. Traitement oral versus traitement intraveineux initial des infections urinaires du jeune enfant fébrile Il s'agissait d'une étude de non-infériorité entre le céfixime oral pendant 14 jours et la ceftriaxone intraveineuse pendant 3 jours puis le céfixime oral pendant 11 jours. L'un des résultats était l'apparition de cicatrices rénales. Il comprenait des enfants âgés de 1 à 24 mois. Au total, 306 enfants ont été inclus. Des cicatrices rénales à 6 mois ont été notées chez 9,8 % des enfants traités par voie orale contre 7,2 % des enfants traités par voie intraveineuse. L'étude conclut que le traitement par voie orale était sans danger.

La principale limite de l'étude était le taux plus faible de cicatrice rénale dans les deux bras par rapport aux autres études, probablement lié à un sex-ratio femmes/hommes de 9:1 (avec un âge médian de 8 mois), lorsque le sex-ratio est en faveur des garçons avant 1 an.

2007, Montini et al. Traitement antibiotique de la pyélonéphrite chez l'enfant : essai de non-infériorité multicentrique, randomisé, contrôlé Il s'agissait d'un essai de non-infériorité multicentrique, randomisé, contrôlé, en ouvert, en groupes parallèles, comparant le co-amoxiclav oral pendant 10 jours à la ceftriaxone parentérale pendant trois jours, suivi d'un co-amoxiclav pendant 7 jours. Le résultat principal était le taux de cicatrisation rénale après 12 mois. Un total de 502 enfants âgés de 1 mois à moins de 7 ans avec une pyélonéphrite clinique ont été inclus. L'analyse en intention de traiter n'a montré aucune différence significative entre le traitement oral (n = 244) et le traitement parentéral (n = 258), dans les deux critères de jugement principaux (scintigraphie cicatricielle à 12 mois 27/197 (13,7 %) v 36/203 (17,7 %) , et critères de jugement secondaires : délai de défervescence, nombre de globules blancs au jour 3 et pourcentage d'urine stérile au jour 3 (99,5 % dans les deux bras). Les résultats étaient similaires dans les sous-groupes d'enfants de plus et de moins de 2 ans (données non présentées dans l'article).

2012, Boquet et al. Essai randomisé d'antibiotiques oraux versus séquentiels IV/oraux pour la pyélonéphrite aiguë chez l'enfant PHRC AOM 04 105 ; NCT00136656 Il s'agissait d'une étude de non-infériorité entre céfixime oral pendant 10 jours et ceftriaxone IV pendant 4 jours suivi de céfixime oral pendant 6 jours sur la survenue d'une cicatrisation rénale. Elle incluait des enfants âgés de 1 à 36 mois ayant une première infection urinaire avérée et une concentration de procalcitonine ≥ 0,5 ng/mL s. Le critère de jugement principal était la proportion de cicatrice rénale mesurée par scintigraphie rénale au 99mTc-DMSA 6 à 8 mois après le traitement. L'étude a inclus un total de 171 enfants sur les 698 attendus. L'incidence des cicatrices rénales était de 30,8 % dans le groupe de traitement par voie orale et de 27,3 % pour les enfants ayant reçu le traitement séquentiel. L'essai n'a pas pu démontrer statistiquement la non-infériorité en raison d'un recrutement insuffisant.

Commentaire : Le protocole était exigeant pour les participants : chaque enfant a eu une première scintigraphie rénale au 99mTc-DMSA dès le diagnostic, et pour ceux avec une scintigraphie anormale, une seconde 6 à 8 mois plus tard pour évaluer la cicatrice rénale. Tous les enfants ont également eu une cystographie mictionnelle. La scintigraphie au 99mTc-DMSA pour mesurer la cicatrisation rénale a conduit à moins de 12 % de perdus de vue. L'association de la scintigraphie rénale au 2 9mTc-DMSA a probablement limité l'acceptation du protocole, ce qui explique que nous ayons choisi de ne réaliser qu'une seule scintigraphie en fin d'évaluation.

La cicatrisation rénale plus élevée que dans l'étude de Montini et al peut en partie s'expliquer par les critères d'inclusion supplémentaires d'une concentration de procalcitonine ≥ 0,5 ng/mL, niveau associé aux cicatrices rénales