3 napos IV antibiotikumos kezelés versus 3 napos IV, majd 7 napos orális antibiotikum kezelés gyermekeknél (PYELOCOURT)

1.0 A tanulmány hipotézise

A gyermekek akut pyelonephritisének (AP) kezelésére jelenleg javasolt antibiotikus terápiák, akár teljesen orálisan, akár kezdetben intravénásan (IV, 3 nap), majd orálisan, 7–14 napig tartanak (Franciaországban 10 napig). ).

Azoknál a gyermekeknél, akiknél korábban nem volt urológiai rendellenesség, a globális klinikai és mikrobiológiai gyógyulási arány az antibiotikum-kezelés befejezése után körülbelül 95%. A kiújulás az esetek kevesebb mint 5%-ában fordul elő az AP-t követő 3 hónapban. A vesehegesedés dokumentálása esetén a gyermekek 15%-át érinti a kezelés után 6 hónappal. A vese hegesedése összefüggésbe hozható krónikus vesebetegséggel.

A kutatók azt feltételezik, hogy a 3 napos intravénás kezelés egyenértékű a 10 napos orális terápia meghosszabbításával a hosszú távú vesehegesedés megelőzésére.

A kutatók azt is feltételezik, hogy miközben a következő 3 hónapban azonos klinikai és mikrobiológiai sikereket ér el, és megelőzi az újrafertőződéseket, 3 napos intravénás kezelés csökkenti a rezisztens Enterobacteriaceae törzsek megszerzésének kockázatát, és növeli a bél mikrobiológiai diverzitását, összehasonlítva a kezelés kiterjesztésével. 10 nap orális terápiával.

2.0 A kérdéses állapottal kapcsolatos ismeretek leírása

Az akut pyelonephritis (AP) a leggyakoribb bizonyított bakteriális fertőzés a gyermekgyógyászati ​​klinikai gyakorlatban. Szepszishez vagy vesetályoghoz vezethet, és hosszú távú szövődményeket, például vesehegesedést okozhat. A gyermekkorban kialakuló vesehegesedés magas vérnyomáshoz vagy krónikus vesebetegséghez vezethet felnőtt korban, bár az AP és a krónikus vesebetegség közötti kapcsolat nem bizonyított szilárdan.

Az AP-t leggyakrabban az Enterobacteriaceae, főként az Escherichia coli okozza. A kiterjesztett spektrumú béta-laktamáz termelő Enterobacteriaceae (ESBL-E) jelenleg az AP 5%-át teszi ki Franciaországban, és a korlátozott terápiás lehetőségek miatt komoly veszélyt jelent a közegészségügyre.

Az AP miatt kezelt gyermekek teljes klinikai sikerességi aránya körülbelül 95%, és nem különbözik szignifikánsan, ha ESBL-E is érintett. Azoknál a gyermekeknél, akiknél korábban nem volt urológiai rendellenesség, a következő 3 hónapban az esetek kevesebb mint 5%-ában fordul elő kiújulás. Az antibiotikumos kezelés csökkenti a vese hegesedésének kockázatát, ami továbbra is fontos, körülbelül 15%-kal (95% CI: 11-18) a legnagyobb metaanalízis szerint. Ezenkívül az AP kezelésének késése állandó vesehegesedéssel jár.

Azoknál a gyermekeknél, akiknek nem volt urológiai rendellenessége, az akut szövődmények kivételesek, még bakterémia esetén is. A rövid intravénás (iv.) antibiotikumok (2-4 nap), majd a szájon át történő terápia hatásosnak bizonyultak, mint a hosszabb (7-14 napos) IV kezelés. 1 hónaposnál idősebb gyermekek esetében a 10-14 napos önmagában végzett orális kezelés nem bizonyult rosszabbnak, mint a kezdeti intravénás antibiotikumok (2-4 nap), majd az orális terápia (összesen 10-14 nap).

A francia gyermekgyógyászati ​​irányelvek egy rövid (legfeljebb 4 napos) intravénás amikacin és/vagy ceftriaxon kezelést javasolnak, majd szájon át (összesen 10 nap), 3 hónaposnál idősebb gyermekek számára 10 napos orális cefixim-kúra lehetőségével. 12]. A kezdetben IV-ben kezelt gyermekeknél az orális relé akkor következik be, amikor a vizelettenyészet és az antibiogram rendelkezésre áll. Az Amerikai Gyermekgyógyászok Szövetsége, amely a 2-24 hónapos gyermekekre összpontosított, orális vagy szekvenciális IV/orális kezelést javasol összesen 7-14 napig, míg a brit NICE irányelvek kizárólag orális adagolást javasolnak csak 3 évesnél idősebb gyermekek számára. hónapok

A gyakorlatban a legtöbb központ a betegek nagy részében intravénás kezelést kezdeményez (folyamatos gyakorlati elemzés a franciaországi gyermekek AP-kezeléséről, a személyes adatok 2021-ben kerülnek közzétételre). A kezdeti intravénás kezelést különösen kisgyermekeknél alkalmazzák, ahol a korhatár a központtól függően 3 hónap és 3 év között változik. A kezelés felszívódásának biztosítására is szolgál, ha a gyermek hány, nem tud szájon át szedni az antibiotikumot vagy súlyosan rosszul érzi magát.

Az AP miatt kezelt gyermekek kiváló rövid távú és jó hosszú távú klinikai eredményei megkérdőjelezik a 10 napos antibiotikum-kúra szükségességét.

Felnőtteknél rövidebb kezeléseket, például 5 napig tartó amikacint validáltak a szövődménymentes AP kezelésére. Az orális és az intravénás kezelés nem inferioritásáról szóló tanulmányok közzététele óta nem publikáltak ellenőrzött vizsgálatot, amely lerövidítette volna az AP antibiotikumos kezelésének időtartamát gyermekeknél, akár orális, akár IV.

Jelenleg 2 non-inferiority kontrollált klinikai vizsgálat van folyamatban (http://clinicaltrials.gov), amelyek 2 hónap és 5 év közötti gyermekek húgyúti fertőzésének 5 napos és 10 napos orális kezelését hasonlítják össze (NCT04400110), vagy 7 napos kontra 10 napos orális kezelés 3 hónap és 7 év közötti gyermekeknél (NCT03221504). Egy harmadik kontrollált klinikai vizsgálat (NCT01595529) befejezte a zárványok elemzését, de még nem publikált egy lektorált folyóiratban: összehasonlította az 5 napos és a 10 napos orális kezelést a húgyúti fertőzések (lázas vagy nem) kezelésére gyermekeknél. 2 hónapos és 10 éves kor között. Mindkét kezelés magas sikerességi arányt (> 96%) eredményezett. Az 5 napos kezelés általában gyengébb volt, mint a 10 napos (p=0,054). A vizsgálat azonban 4 különböző orális terápiát engedélyezett (Trimethoprim sulfamethoxazole, Cefixime, Cefdinir vagy Cephalexin), és az egyes alcsoportokra vonatkozó eredmények még nem állnak rendelkezésre. Ezenkívül az antibiotikum-kezelések módosítják a bél mikrobiota sokféleségét. Ezek a dysbiosisként leírt zavarok általában átmenetiek, de a bélmikrobióta tartós és stabil módosulásához vezethetnek, és szerepet játszhatnak a krónikus betegségek előfordulásában gyermekeknél és felnőtteknél is.

A harmadik generációs cefalosporinok (3GC), mint például a ceftriaxon, gyorsan csökkentik a bélmikrobióta gazdagságát és sokféleségét, és kiválasztják a rezisztens baktériumok alpopulációit is, különösen a kiterjesztett spektrumú béta-laktamázok megszerzése révén, ami jelentős közegészségügyi probléma.

Nincsenek adatok az antibiotikum-reléknek a bél mikrobiotára gyakorolt ​​hatásáról. Mivel minden antibiotikumnak megvan a maga antibakteriális spektruma, a kezelések sorozata additív vagy akár szinergikus káros hatással lehet a bél mikrobiotára. Ez különösen azokra a gyermekekre vonatkozik, akiket 3 napig intravénás ceftriaxonnal, majd 7 napig kotrimoxazollal kezelnek, amint azt Franciaországban első szándékban javasolták.

3.0 A releváns preklinikai kísérletek és klinikai vizsgálatok összefoglalása

1999 Hoberman et al. Orális versus kezdeti intravénás terápia húgyúti fertőzések kezelésére fiatal lázas gyermekeknél Ez egy non-inferioritási vizsgálat volt a 14 napos orális cefixim és a 3 napos intravénás ceftriaxon, majd a 11 napos orális cefixim között. Az egyik eredmény a vesehegesedés volt. 1 és 24 hónap közötti gyermekek voltak benne. Összesen 306 gyermek vett részt. 6 hónapos korban vesehegesedést észleltek az orálisan kezelt gyermekek 9,8%-ánál, szemben az intravénásan kezelt gyermekek 7,2%-ával. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy az orális kezelés biztonságos volt.

A vizsgálat fő korlátja a vesehegek alacsonyabb aránya volt mindkét karban más tanulmányokhoz képest, valószínűleg a 9:1 női/férfi nemi arányhoz köthető (8 hónapos medián életkor mellett), amikor a nemek aránya az 1 éves kor előtti fiúk javára.

2007, Montini et al. Gyermekek pyelonephritisének antibiotikumos kezelése: többközpontú, randomizált, kontrollált, nem inferiority vizsgálat Ez egy többközpontú, randomizált, kontrollos, nyílt elnevezésű, párhuzamos csoportos, non-inferiority vizsgálat volt, amelyben összehasonlították a 10 napon át tartó orális co-amoxiclav-ot a három napig tartó parenterális ceftriaxonnal, majd az orális kezeléssel. co-amoxiclav 7 napig. Az elsődleges eredmény a vesehegesedés aránya volt 12 hónap után. Összesen 502, klinikai pyelonephritisben szenvedő, 1 hónapos és 7 év közötti gyermeket vontak be. A kezelési szándék elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget az orális (n=244) és a parenterális (n=258) kezelés között sem az elsődleges kimenetelben (hegesedéses szcintigráfia 12 hónapos korban 27/197 (13,7%) vs. 36/203 (17,7%) és másodlagos kimenetelek: a deferveszcenciáig eltelt idő, a fehérvérsejtszám a 3. napon és a steril vizelet százalékos aránya a 3. napon (99,5% mindkét karon). Az eredmények hasonlóak voltak a 2 évesnél idősebb és fiatalabb gyermekek alcsoportjaiban (az adatok nem szerepelnek a papíron).

2012, Boquet et al. Véletlenszerű vizsgálat orális versus szekvenciális IV/orális antibiotikum akut pyelonephritis gyermekeknél PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Ez egy non-inferioritási vizsgálat volt a 10 napos orális cefixim és a 4 napos IV ceftriaxon, majd a 6 napos orális cefixim között a vesehegesedés fellépésére. Olyan 1-36 hónapos gyermekeket vontak be, akiknél először bizonyított húgyúti fertőzés volt, és a prokalcitonin koncentrációja ≥ 0,5 ng/ml s. Az elsődleges végpont a vese hegek aránya volt, amelyet 99mTc-DMSA veseszcintigráfiával mértek 6-8 hónappal a kezelés után. A tanulmányban összesen 171 gyermek vett részt a várt 698 gyermekből. A vesehegesedés előfordulási gyakorisága 30,8% volt az orális kezelést kapó csoportban, és 27,3% a szekvenciális kezelésben részesülő gyermekeknél. A vizsgálat nem tudta statisztikailag igazolni a nem alsóbbrendűséget az elégtelen beiratkozás miatt.

Megjegyzés: A protokoll megterhelő volt a résztvevők számára: minden gyermeknél az első 99mTc-DMSA veseszcintigráfiát a diagnózis felállítása után végezték el, a kóros szcintigráfiás betegeknél pedig a másodikat 6-8 hónappal később a veseheg értékelésére. Minden gyermeknél ürítési cisztográfiát is végeztek. A vese hegesedésének mérésére szolgáló 99mTc-DMSA szcintigráfia kevesebb mint 12%-ot eredményezett. A 2 9mTc-DMSA vese szcintigráfia kapcsolata valószínűleg korlátozta a protokoll elfogadását, ami megmagyarázza, hogy az értékelés végén csak egy szcintigráfia elvégzését választottuk.

A Montini és munkatársai által végzett vizsgálatnál tapasztalt magasabb vesehegesedés részben a 0,5 ng/ml ≥ 0,5 ng/ml-es prokalcitonin-koncentráció további felvételi kritériumaival magyarázható, amely szint a vese hegekkel jár.