3-dniowa kuracja antybiotykowa dożylna a 3-dniowa dożylna, a następnie 7-dniowa antybiotykoterapia doustna w AP u dzieci (PYELOCOURT)

1.0 Hipoteza do badania

Terapie antybiotykowe zalecane obecnie w leczeniu ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek (AP) u dzieci, całkowicie doustnie lub początkowo dożylnie (IV, 3 dni), a następnie doustnie, trwają od 7 do 14 dni (10 dni we Francji ).

U dzieci bez wcześniejszych wad urologicznych globalny odsetek wyleczeń klinicznych i mikrobiologicznych po zakończeniu antybiotykoterapii wynosi około 95%. Nawrót występuje w mniej niż 5% przypadków w ciągu 3 miesięcy po AP. Bliznowacenie nerek, jeśli jest udokumentowane, dotyczy 15% dzieci 6 miesięcy po leczeniu. Bliznowacenie nerek może być związane z przewlekłą chorobą nerek.

Badacze postawili hipotezę, że 3 dni leczenia dożylnego jest równoważne z przedłużeniem do 10 dni z terapią doustną, aby zapobiec długotrwałemu bliznowaceniu nerek.

Badacze stawiają również hipotezę, że przy osiągnięciu równoważnego sukcesu klinicznego i mikrobiologicznego oraz zapobieganiu ponownemu zakażeniu w ciągu następnych 3 miesięcy, 3-dniowe leczenie dożylne zmniejsza ryzyko nabycia opornych szczepów Enterobacteriaceae i zwiększa różnorodność mikroorganizmów jelitowych w porównaniu z przedłużaniem do 10 dni z terapią doustną.

2.0 Opis wiedzy dotyczącej danego stanu

Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek (AP) jest najczęstszym potwierdzonym zakażeniem bakteryjnym w praktyce klinicznej dzieci. Może prowadzić do sepsy lub ropnia nerki i powodować długotrwałe powikłania, takie jak bliznowacenie nerek. Bliznowacenie nerek w dzieciństwie może prowadzić do nadciśnienia lub przewlekłej choroby nerek w wieku dorosłym, chociaż związek między AP a przewlekłą chorobą nerek nie został mocno ustalony.

AP jest najczęściej wywoływana przez Enterobacteriaceae, głównie Escherichia coli. Enterobacteriaceae (ESBL-E) wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania stanowią obecnie 5% AP we Francji i stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego ze względu na ograniczone możliwości terapeutyczne.

Ogólny wskaźnik sukcesu klinicznego u dzieci leczonych z powodu AP wynosi około 95% i nie różni się istotnie w przypadku ESBL-E. U dzieci bez wcześniejszych wad urologicznych nawrót w ciągu kolejnych 3 miesięcy występuje w mniej niż 5% przypadków. Leczenie antybiotykami zmniejsza ryzyko bliznowacenia nerek, które pozostaje ważne, o około 15% (95% CI: 11-18) w największej metaanalizie. Ponadto opóźnienie leczenia AP wiąże się z trwałym bliznowaceniem nerek.

U dzieci bez wcześniejszych wad urologicznych ostre powikłania są wyjątkowe, nawet w obecności bakteriemii. Krótkie cykle antybiotyków dożylnych (IV) (2-4 dni), po których następuje terapia doustna, okazały się równie skuteczne, jak dłuższe kursy (7-14 dni) leczenia dożylnego. U dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca sama terapia doustna przez 10 do 14 dni okazała się nie gorsza niż początkowa antybiotykoterapia dożylna (2-4 dni), a następnie terapia doustna (łącznie 10 do 14 dni).

Francuskie wytyczne pediatryczne zalecają krótki cykl (do 4 dni) dożylnego podawania amikacyny i/lub ceftriaksonu, a następnie terapię doustną (łącznie 10 dni), z możliwością u dzieci w wieku > 3 miesięcy 10-dniowego kursu doustnego cefiksymu [ 12]. U dzieci początkowo leczonych dożylnie, zmiana doustna następuje, gdy dostępny jest posiew moczu i antybiogram. Amerykańskie Stowarzyszenie Pediatrii, które skupiało się na dzieciach w wieku od 2 do 24 miesięcy, zaleca leczenie doustne lub sekwencyjne dożylne/doustne przez łącznie 7 do 14 dni, podczas gdy brytyjskie wytyczne NICE zalecają wyłącznie doustną drogę tylko dla dzieci w wieku ≥ 3 lat miesiące

W praktyce większość ośrodków rozpoczyna leczenie dożylne u dużej podgrupy pacjentów (bieżąca analiza praktyki postępowania w OZT u dzieci we Francji, dane osobowe, publikacja w 2021 r.). Początkowe leczenie dożylne jest szczególnie stosowane u małych dzieci, przy czym granica wieku waha się od 3 miesięcy do 3 lat, w zależności od ośrodka. Stosowany jest również w celu zabezpieczenia wchłaniania leku, jeśli dziecko wymiotuje, nie jest w stanie przyjmować doustnych antybiotyków lub jest poważnie chore.

Doskonałe krótkoterminowe i dobre długoterminowe wyniki kliniczne u dzieci leczonych z powodu AP kwestionują potrzebę 10-dniowej kuracji antybiotykami.

U dorosłych krótsze leczenie, takie jak amikacyna przez 5 dni, zostało zatwierdzone do leczenia niepowikłanego AP. Od czasu opublikowania badań wykazujących równoważność leczenia doustnego i dożylnego nie opublikowano żadnego badania z grupą kontrolną mającego na celu skrócenie czasu trwania antybiotykoterapii AP u dzieci, czy to doustnej, czy dożylnej.

Obecnie trwają 2 badania kliniczne z kontrolą równoważności (http://clinicaltrials.gov) porównujące 5-dniowe i 10-dniowe doustne leczenie infekcji dróg moczowych u dzieci w wieku od 2 miesięcy do 5 lat (NCT04400110) lub 7-dniowe vs 10-dniowe leczenie doustne u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 7 lat (NCT03221504). Trzecie kontrolowane badanie kliniczne (NCT01595529) zakończyło analizę wtrąceń i nie zostało jeszcze opublikowane w recenzowanym czasopiśmie: porównano 5-dniowe i 10-dniowe doustne leczenie infekcji dróg moczowych (z gorączką lub bez) u dzieci od 2 miesięcy do 10 lat. Obie terapie dały wysoki odsetek powodzeń (> 96%). Leczenie 5-dniowe było gorsze niż leczenie 10-dniowe (p=0,054). Jednak badanie umożliwiło zastosowanie 4 różnych terapii doustnych (trimetoprim sulfametoksazol, cefiksym, cefdinir lub cefaleksyna), a wyniki dla każdej podgrupy nie są jeszcze dostępne. Ponadto antybiotykoterapia modyfikuje różnorodność mikroflory jelitowej. Zaburzenia te, określane jako dysbioza, są na ogół przemijające, ale mogą prowadzić do trwałej i stabilnej modyfikacji mikroflory jelitowej i mieć udział w występowaniu chorób przewlekłych u dzieci, podobnie jak u dorosłych.

Cefalosporyny trzeciej generacji (3GC), takie jak ceftriakson, szybko zmniejszają bogactwo i różnorodność mikroflory jelitowej, a także selekcjonują subpopulacje opornych bakterii, zwłaszcza poprzez nabywanie beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum, co jest głównym problemem zdrowia publicznego.

Nie ma danych na temat wpływu przekaźników antybiotykowych na mikroflorę jelitową. Ponieważ każdy antybiotyk ma swoje własne spektrum przeciwbakteryjne, sekwencja zabiegów może mieć addytywny lub nawet synergistyczny szkodliwy wpływ na mikroflorę jelitową. Może to dotyczyć w szczególności dzieci leczonych ceftriaksonem dożylnym przez 3 dni, a następnie kotrimoksazolem przez 7 dni, zgodnie z pierwotnym zaleceniem we Francji.

3.0 Podsumowanie odpowiednich eksperymentów przedklinicznych i badań klinicznych

1999 Hoberman i in. Leczenie doustne i początkowe leczenie dożylne infekcji dróg moczowych u młodych gorączkujących dzieci Było to badanie równoważności między doustnym cefiksymem przez 14 dni a dożylnym ceftriaksonem przez 3 dni, a następnie doustnym cefiksymem przez 11 dni. Jednym ze skutków było wystąpienie bliznowacenia nerek. Obejmowało ono dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy. Łącznie uwzględniono 306 dzieci. Bliznowacenie nerek po 6 miesiącach stwierdzono u 9,8% dzieci leczonych doustnie w porównaniu z 7,2% dzieci leczonych dożylnie. Z badania wynika, że ​​leczenie doustne było bezpieczne.

Głównym ograniczeniem badania był mniejszy odsetek blizn nerkowych w obu ramionach w porównaniu z innymi badaniami, prawdopodobnie związany ze stosunkiem płci kobiet do mężczyzn wynoszącym 9:1 (przy medianie wieku 8 miesięcy), gdy stosunek płci wynosi przychylność chłopców przed ukończeniem 1 roku życia.

2007, Montini i in. Antybiotykoterapia odmiedniczkowego zapalenia nerek u dzieci: wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie non-inferiority Było to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie w grupach równoległych, porównujące doustny ko-amoksyklaw przez 10 dni z pozajelitowym podawaniem ceftriaksonu przez trzy dni, a następnie doustne co-amoksiklav przez 7 dni. Pierwszorzędowym wynikiem była częstość bliznowacenia nerek po 12 miesiącach. Do badania włączono łącznie 502 dzieci w wieku od 1 miesiąca do <7 lat z klinicznym odmiedniczkowym zapaleniem nerek. Analiza zamiaru leczenia nie wykazała istotnych różnic między leczeniem doustnym (n=244) i pozajelitowym (n=258), w obu przypadkach w głównym punkcie końcowym (scyntygrafia bliznowacenia po 12 miesiącach 27/197 (13,7%) w porównaniu z 36/203 (17,7%) oraz drugorzędowe wyniki: czas do odroczenia, liczba białych krwinek w dniu 3 i odsetek sterylnego moczu w dniu 3 (99,5% w obu ramionach). Wyniki były podobne w podgrupach dzieci starszych i młodszych niż 2 lata (dane nieprzedstawione w pracy).

2012, Boquet i in. Randomizowane badanie antybiotyku doustnego i sekwencyjnego dożylnego/doustnego w ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek u dzieci PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Było to badanie równoważności między doustnym cefiksymem przez 10 dni a ceftriaksonem dożylnym przez 4 dni, a następnie cefiksymem doustnym przez 6 dni w odniesieniu do występowania bliznowacenia nerek. Badaniem objęto dzieci w wieku od 1 do 36 miesięcy z pierwszym potwierdzonym zakażeniem dróg moczowych i stężeniem prokalcytoniny ≥ 0,5 ng/ml s. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek blizn nerkowych mierzony za pomocą scyntygrafii nerek 99mTc-DMSA 6 do 8 miesięcy po leczeniu. W badaniu wzięło udział łącznie 171 dzieci spośród 698 oczekiwanych. Częstość występowania bliznowacenia nerek wynosiła 30,8% w grupie leczonej doustnie i 27,3% w grupie dzieci, które otrzymywały leczenie sekwencyjne. W badaniu nie można było wykazać statystycznie równoważności ze względu na niewystarczającą liczbę uczestników.

Komentarz: Protokół był wymagający dla uczestników: każde dziecko miało pierwszą scyntygrafię nerek 99mTc-DMSA po postawieniu diagnozy, a dla dzieci z nieprawidłową scyntygrafią drugie 6 do 8 miesięcy później w celu oceny blizny nerkowej. U wszystkich dzieci wykonano również cystografię mikcyjną. Scyntygrafia 99mTc-DMSA w celu zmierzenia bliznowacenia nerek doprowadziła do utraty możliwości obserwowania mniej niż 12%. Skojarzenie scyntygrafii nerek 2 9mTc-DMSA prawdopodobnie ograniczyło akceptację protokołu, co wyjaśnia, że ​​zdecydowaliśmy się na wykonanie tylko jednej scyntygrafii na koniec oceny.

Większe bliznowacenie nerek niż w badaniu przeprowadzonym przez Montiniego i wsp. można częściowo wyjaśnić dodatkowymi kryteriami włączenia, takimi jak stężenie prokalcytoniny ≥ 0,5 ng/ml, poziom związany z bliznami nerkowymi