3denní IV antibiotická léčba versus 3denní IV následovaná 7denní perorální antibiotickou léčbou pro AP u dětí (PYELOCOURT)

1.0 Hypotéza pro studii

Antibiotická terapie v současnosti doporučovaná pro léčbu akutní pyelonefritidy (AP) u dětí, ať už plně orální nebo zpočátku intravenózní (IV, 3 dny) následovaná orální cestou, trvá 7 až 14 dní (10 dní ve Francii ).

U dětí bez předchozí urologické malformace je globální míra klinického a mikrobiologického vyléčení po ukončení antibiotické léčby kolem 95 %. K recidivě dochází v méně než 5 % případů během 3 měsíců po AP. Zjizvení ledvin, pokud je zdokumentováno, se týká 15 % dětí 6 měsíců po léčbě. Zjizvení ledvin může být spojeno s chronickým onemocněním ledvin.

Výzkumníci předpokládají, že 3 dny IV léčby jsou ekvivalentní prodloužení na 10 dnů s perorální léčbou, aby se zabránilo dlouhodobému zjizvení ledvin.

Vyšetřovatelé také předpokládají, že při dosažení ekvivalentního klinického a mikrobiologického úspěchu a prevence reinfekcí v následujících 3 měsících snižuje 3denní intravenózní léčba riziko získání rezistentních kmenů Enterobacteriaceae a zvyšuje diverzitu střevních mikrobotií ve srovnání s rozšířením na 10 dní s perorální terapií.

2.0 Popis znalostí týkajících se daného stavu

Akutní pyelonefritida (AP) je nejčastější prokázanou bakteriální infekcí v pediatrické klinické praxi. Může vést k sepsi nebo renálnímu abscesu a vyvolat dlouhodobé komplikace, jako je renální jizva. Zjizvení ledvin během dětství může vést k hypertenzi nebo chronickému renálnímu onemocnění v dospělosti, ačkoli souvislost mezi AP a chronickým renálním onemocněním nebyla pevně stanovena.

AP je nejčastěji způsobena Enterobacteriaceae, hlavně Escherichia coli. Enterobacteriaceae produkující rozšířené spektrum beta-laktamáz (ESBL-E) nyní tvoří 5 % AP ve Francii a vzhledem k omezeným terapeutickým možnostem představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.

Celková klinická úspěšnost u dětí léčených pro AP se pohybuje kolem 95 % a významně se neliší, pokud se jedná o ESBL-E. U dětí bez předchozí urologické malformace se recidiva v následujících 3 měsících vyskytuje v méně než 5 % případů. Antibiotická léčba snižuje riziko zjizvení ledvin, které zůstává důležité, přibližně o 15 % (95% CI: 11-18) v největší metaanalýze. Navíc zpoždění v léčbě AP je spojeno s trvalým zjizvením ledvin.

U dětí bez předchozí urologické malformace jsou akutní komplikace výjimečné i při přítomnosti bakteriémie. Krátké cykly intravenózních (IV) antibiotik (2-4 dny) následované perorální terapií se ukázaly být stejně účinné jako delší cykly (7-14 dní) intravenózní léčby. U dětí ve věku ≥ 1 měsíc se ukázalo, že samotná perorální léčba po dobu 10 až 14 dnů není horší než počáteční IV antibiotika (2-4 dny) s následnou perorální léčbou (celkem 10 až 14 dnů).

Francouzské pediatrické směrnice doporučují krátkou kúru (až 4 dny) IV amikacinu a/nebo ceftriaxonu s následnou perorální terapií (celkem 10 dní), s možností 10denní kúry perorálního cefiximu pro děti ve věku > 3 měsíce [ 12]. U dětí, které byly původně léčeny IV, dojde k perorálnímu přenosu, jakmile je k dispozici kultivace moči a antibiogram. American Association of Pediatrics, která se zaměřila na děti ve věku 2 až 24 měsíců, doporučuje buď perorální nebo sekvenční IV/orální léčbu po dobu celkem 7 až 14 dnů, zatímco britské směrnice NICE doporučují výhradně orální cestu pouze pro děti ve věku ≥ 3 měsíce

V praxi většina center zahajuje IV léčbu u velké podskupiny pacientů (probíhající analýza praxe o léčbě AP u dětí ve Francii, osobní údaje, budou zveřejněny v roce 2021). Počáteční IV léčba se používá zejména u malých dětí, přičemž věková hranice se podle centra pohybuje mezi 3 měsíci a 3 lety. Používá se také k zajištění absorpce léčby, pokud dítě zvrací, nemůže užívat perorálně antibiotika nebo je těžce nemocné.

Vynikající krátkodobé a dobré dlouhodobé klinické výsledky u dětí léčených pro AP zpochybňují potřebu 10denní léčby antibiotiky.

U dospělých byla pro léčbu nekomplikované AP ověřena kratší léčba, jako je amikacin po dobu 5 dnů. Od zveřejnění studií prokazujících non-inferioritu perorální vs IV léčby nebyla publikována žádná kontrolovaná studie ke zkrácení délky antibiotické léčby AP u dětí, ať už perorální nebo IV.

V současné době probíhají 2 non-inferiority kontrolované klinické studie (http://clinicaltrials.gov), které porovnávají 5denní vs. 10denní perorální léčbu infekce močových cest u dětí ve věku od 2 měsíců do 5 let (NCT04400110), nebo 7denní vs. 10denní perorální léčba u dětí ve věku od 3 měsíců do 7 let (NCT03221504). Třetí kontrolovaná klinická studie (NCT01595529) ukončila své zahrnutí a provedla analýzu, ale dosud nebyla publikována v recenzovaném časopise: porovnávala 5denní vs. 10denní perorální léčbu infekce močových cest (febrilní nebo ne) u dětí. mezi 2 měsíci a 10 lety. Obě léčby měly za následek vysokou úspěšnost (> 96 %). 5denní léčba měla tendenci být horší než 10denní (p=0,054). Studie však umožnila 4 různé perorální terapie (trimethoprim sulfamethoxazol, cefixim, cefdinir nebo cefalexin) a výsledky pro každou podskupinu zatím nejsou k dispozici. Navíc léčba antibiotiky modifikuje rozmanitost střevní mikroflóry. Tyto poruchy, popisované jako dysbióza, jsou obecně přechodné, ale mohou vést k trvalé a stabilní modifikaci střevní mikroflóry a podílet se na výskytu chronických onemocnění u dětí i dospělých.

Cefalosporiny třetí generace (3GC), jako je ceftriaxon, rychle snižují bohatost a rozmanitost střevní mikroflóry a také vybírají subpopulace rezistentních bakterií, zejména získáním rozšířeného spektra beta-laktamáz, což je hlavní problém veřejného zdraví.

Neexistují žádné údaje o dopadu antibiotických relé na střevní mikroflóru. Vzhledem k tomu, že každé antibiotikum má své vlastní antibakteriální spektrum, řada léčebných postupů by mohla mít aditivní nebo dokonce synergický škodlivý účinek na střevní mikroflóru. To může nastat zejména u dětí léčených IV ceftriaxonem po dobu 3 dnů následovaným kotrimoxazolem po dobu 7 dnů, jak je ve Francii doporučeno jako první.

3.0 Souhrn relevantních předklinických experimentů a klinických studií

1999 Hoberman a kol. Perorální versus počáteční intravenózní léčba infekcí močových cest u malých febrilních dětí Jednalo se o non-inferiorní studii mezi perorálním cefiximem po dobu 14 dnů a intravenózním ceftriaxonem po dobu 3 dnů s následným perorálním cefiximem po dobu 11 dnů. Jedním z výsledků byl výskyt renálních jizev. Zahrnoval děti ve věku od 1 do 24 měsíců. Celkem bylo zařazeno 306 dětí. Zjizvení ledvin po 6 měsících bylo zaznamenáno u 9,8 % dětí léčených perorálně oproti 7,2 % dětí léčených intravenózně. Studie dospěla k závěru, že perorální léčba byla bezpečná.

Hlavním limitem studie byla nižší míra renální jizvy v obou ramenech ve srovnání s jinými studiemi, pravděpodobně spojená s poměrem pohlaví žena/muž 9:1 (s mediánem věku 8 měsíců), když je poměr pohlaví v přízeň chlapců před 1 rokem.

2007, Montini a kol. Antibiotická léčba pyelonefritidy u dětí: multicentrická randomizovaná kontrolovaná non-inferioritní studie Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou kontrolovanou, otevřenou, paralelní skupinu, non-inferiorní studii srovnávající perorální co-amoxiclav po dobu 10 dnů s parenterálním ceftriaxonem po dobu tří dnů, následovanou perorálním ko-amoxiclav po dobu 7 dnů. Primárním výsledkem byla míra zjizvení ledvin po 12 měsících. Celkem bylo zahrnuto 502 dětí ve věku od 1 měsíce do <7 let s klinickou pyelonefritidou. Analýza záměru léčit neukázala žádné významné rozdíly mezi perorální (n=244) a parenterální (n=258) léčbou, a to jak v primárním výsledku (scintigrafie jizev po 12 měsících 27/197 (13,7 %) vs. 36/203 (17,7 %) a sekundární výsledky: čas do defervescence, počet bílých krvinek 3. den a procento se sterilní močí 3. den (99,5 % v obou ramenech). Výsledky byly podobné v podskupinách dětí starších a mladších 2 let (data nejsou v práci uvedena).

2012, Boquet a kol. Randomizovaná studie perorálního versus sekvenčního IV/orálního antibiotika pro akutní pyelonefritidu u dětí PHRC AOM 04 105; NCT00136656 Jednalo se o studii non-inferiority mezi perorálním cefiximem po dobu 10 dnů a IV ceftriaxonem po dobu 4 dnů s následným perorálním cefiximem po dobu 6 dnů na výskyt renálního zjizvení. Zahrnoval děti ve věku 1 až 36 měsíců s první prokázanou infekcí močových cest a koncentrací prokalcitoninu ≥ 0,5 ng/ml s. Primárním cílovým parametrem byl podíl renální jizvy měřený pomocí 99mTc-DMSA renální scintigrafie 6 až 8 měsíců po léčbě. Studie zahrnovala celkem 171 dětí z očekávaných 698. Incidence zjizvení ledvin byla 30,8 % ve skupině s perorální léčbou a 27,3 % u dětí, které dostávaly sekvenční léčbu. Studie nemohla statisticky prokázat non-inferioritu kvůli nedostatečnému zapsání.

Komentář: Protokol byl pro účastníky náročný: každé dítě mělo po diagnóze první scintigrafii ledvin 99mTc-DMSA au dětí s abnormální scintigrafií druhou o 6 až 8 měsíců později, aby se vyhodnotila renální jizva. Všechny děti měly také mikční cystografii. Scintigrafie 99mTc-DMSA k měření renálního zjizvení vedla k méně než 12 % ztrátám sledování. Asociace 2 9mTc-DMSA renální scintigrafie pravděpodobně omezila přijetí protokolu, což vysvětluje, že jsme na konci hodnocení zvolili provedení pouze jedné scintigrafie.

Vyšší renální zjizvení než ve studii Montini et al lze částečně vysvětlit dalšími zařazovacími kritérii koncentrace prokalcitoninu ≥ 0,5 ng/ml, což je hladina spojená s renálními jizvami.