STEC-HUS の小児患者における INM004 の安全性、有効性、および薬物動態を評価するための研究
志賀毒素産生性大腸菌感染症に関連する溶血性尿毒症症候群の小児患者におけるINM004（抗志賀毒素）の安全性、有効性、および薬物動態を評価する第II相試験
溶血性尿毒症症候群（HUS）は、主に子供に影響を与える食品媒介疾患です。 体内で志賀毒素と呼ばれる毒素を放出する大腸菌によって引き起こされます。 STEC-HUS として定義されるこの感染型の HUS は、さまざまな国で観察されるように、散発的な症例またはアウトブレイクを引き起こす可能性があります。 アルゼンチンは、STEC-HUS の発生率が世界で最も高い国です。 この疾患は風土病であり、全国のすべての HUS 症例の約 95% を占めています。
STEC-HUS は通常、下痢 (血液の有無にかかわらず) から始まり、発熱、腹痛、けいれんを引き起こすこともあります。 その後、顔面蒼白、意識の変化、尿量の減少、けいれん発作などの症状が現れることがあります。 死亡することはまれですが (症例の 2 ～ 4% で発生します)、主に腎臓に影響を与える非常に深刻な病気であり、脳などの他の臓器にも影響を及ぼします。 子供の約半数は、透析などの危険な処置を受ける必要があります（腎臓の機能不全による）。そして彼らのほとんどは輸血も受けています。
患者の約 30% は、永久的な腎障害から移植の必要性に至るまで、生涯にわたって影響を受けます。
これまでのところ、HUS を予防または治療するための薬、抗生物質、またはワクチンはありません。 現在の治療プロトコルには、すべての HUS 患者の入院と、水分補給や塩分摂取などの支持療法が含まれます。 支援療法は特定の治療法ではありませんが、体が病気から身を守るのに役立ちます。
この研究の目的は、STEC-HUSと診断された患者をINM004（治験薬）で治療することが安全で効果的かどうかを確認することです。 INM004は治験薬「馬志賀抗毒素免疫グロブリンのF(ab')2画分」です。 これは、志賀毒素に対して免疫された健康な馬から得られた、それを中和できる抗体を含む濃縮無菌血清です。
最初の仮説は、INM004 が志賀毒素の体細胞への侵入を中和し、結果として生じる毒性損傷を防ぐというものです。 提案された治療法により、INM004は志賀毒素を排除し、HUS症状の進行とその深刻な合併症（透析の必要性と期間、入院期間、神経学的、心臓血管、腸の合併症など）を防ぎます。 ) 高い罹患率と死亡率に関連付けられています。 この治療法は、STEC-HUS の医療費だけでなく、社会的費用にも影響を与える可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
溶血性尿毒症症候群 (HUS) は、微小血管障害性溶血性貧血、血小板減少症、および急性腎不全を特徴とする血栓性微小血管障害の一種です。 志賀毒素（Stx）産生大腸菌による感染に関連する感染性起源のHUS。
この病気は、散発的な症例またはアウトブレイクを引き起こす可能性があります。 アルゼンチンは、世界で STEC-HUS の発生率が最も高い国です。 この疾患は風土病であり、HUS の全症例の約 95% を占めています。
Stx によって引き起こされる腎臓および腎臓外の損傷を予防または制御できる特定の治療法はありません。 治療は主に対症療法です。 急性腎障害患者の治療は支持的であり、水分と電解質の管理が含まれます。したがって、ほとんどの場合は赤血球輸血が必要であり、約半数の場合は透析が必要です。
INM004 は、Stx1 および Stx2 の B サブユニットに対して特異性を持つウマ免疫グロブリンの F(ab')2 フラグメントからなる中和血清です。 F(ab')2 フラグメントは、遺伝子工学技術によって得られた、Stx1B および Stx2B 免疫原で免疫されたウマからの血清の処理によって得られます。 INM004に基づくポリクローナル療法は、毒素が好中球またはそれらに由来する微小胞に結合して循環する場合でも、Stxの異なるサブタイプが複数の抗体によって同時に認識されるという利点を提供します。
この研究の目的は、疾患の初期段階にある 1 ～ 12 歳の患者に投与された INM004 の有効性、安全性、および薬物動態を評価することです。
初期の仮説は、INM004 が体に対する Stx の有害な影響を中和することにより、STEC-HUS に関連する合併症を軽減するというものです。 INM004 の静脈内投与は、Stx を介したカスケードを遮断し、腎臓および腎臓外の合併症 (透析の必要性と期間、輸血の回数、CNS 合併症、入院期間など) の発生を減らすことが期待されます。
INM004 の 4 mg/kg の 2 つの用量を、互いに 24 時間 (± 2 時間) の間隔を空けて 50 分間にわたって静脈内注入として投与します。 曝露レベルの選択は、INM004 の親和性に関する前臨床の in vitro データ、両方の Stx 毒素に対するその中和能力、および成人ボランティアを対象とした以前の第 I 相試験および小児を対象とした第 2/3 相試験から得られた臨床データに基づいています。 STEC血性下痢.
研究デザイン: 第 II 相、多施設共同、対照研究、前向きオープン「治療群」(INM004 および標準治療 -SoC-を使用)、および回顧的「対照群」(SoC のみで治療)。 STEC-HUS は現在治療されていない希少疾患であることを考慮して、レトロスペクティブ コントロールを使用したデザインが選択されました。
この治療グループは、STEC-HUS の発生率が最も高い時期である 2022 年 9 月から 2023 年 5 月の間に、アルゼンチンの 16 の医療センターに入院した 100 人の患者を登録します。 対照群のデータは、2018 年、2019 年、2020 年 3 月 (COVID-19 パンデミック前) の同じ季節に、同じセンターで治療された 200 例の STEC-HUS から遡及的に取得されます。治療群の被験者としてのスクリーニング基準。
主な目的: 以下を評価すること: 1) STEC-HUS の治療における、INM004 と SoC の有効性を、腎障害の改善という観点から。 2) INM004の投与の安全性; ３）ＩＮＭ００４の薬物動態（ＰＫ）。
副次的な目的: INM004 の有効性を評価する: 1) 死亡率の減少。 2) STEC-HUS 関連の血栓性微小血管障害と SoC の改善。 3) STEC-HUS の治療、短期的な腎障害の予防と軽減、および SoC; 4) STEC-HUS の治療、短期的な腎外病変の予防と軽減、および SoC; 5) 血栓性微小血管障害に関連しない合併症の予防と軽減、および SoC; 6) 入院期間に関して。および 7) INM004 の投与後の関心のある検査パラメーターの進化。
探索的目的: 以下を評価する: 1) INM004の免疫原性。 ２）ＩＮＭ００４投与前の循環Ｓｔｘの存在； 3) 4 週間のフォローアップでの STEC 感染に対する免疫応答。 4) 分離された STEC 株の血清型/遺伝子型と疾患の重症度との相関関係。
研究手順:
対照群の場合：データは、この集団に対応する年の「潜在的被験者選択リスト」から適格である被験者の医療記録から収集されます。 このグループのために収集されるデータは、介入の特定の手順に関連するものを除いて、治療グループと同じです。基礎心電図と投与後管理。 1 回目と 2 回目の投与、および関連するコントロール (バイタル サインと AESI 評価)。生物学的および/または薬物動態研究のための血液サンプル;有害事象。
治療グループへの被験者の組み入れは、2 つの段階で行われます。 ステージ 1 (安全性): 最初の 12 人の被験者が登録された後、投与の 24 時間後にデータ安全監視委員会 (DSMB) によって安全性分析が行われます。 INM004 の 2 回目の投与が行われました。 ステージ 2 (安全性と有効性): 登録は 2023 年 5 月まで継続され、さらに 88 人の被験者がこのステージに登録されると推定されます。
参加者が含まれると、次のデータが収集されます。
人口統計データ、病歴データ、現在の病気のデータ (STEC-HUS の前駆期および診断時の STEC-HUS と一致する臨床的特徴に関連する);診断時および診断前の STEC-HUS に関連する合併症: 腎臓、神経、心血管、胃腸、内分泌、血液、肺への関与、感染性障害。 フォローアップは、診断後 28 日目まで継続されます。
統計分析では、次の母集団が考慮されます。
- 完全な分析セット (FAS): 治療グループの場合、INM004 の少なくとも 1 回の投与を受け、少なくとも 1 つの有効性パラメーターに関する追跡評価が利用可能なすべての被験者として定義されます。 この母集団は、すべての主要な有効性分析に使用されます。 対照群に含まれるすべての被験者は、比較分析のための FAS の一部になります。
- 正しいプロトコルによる母集団 (PCP): 有効性の測定に影響を与える可能性のあるプロトコルからの大きな逸脱を示さなかった FAS のすべての被験者が含まれます。 この母集団は、研究の主要な分析の感度評価として分析されます。
- Safety Population (SP): 治療群では、少なくとも 1 回の INM004 の投与を受けたすべての被験者として定義されます。
統計的方法:
統計分析は主に記述的です。 連続変数については、平均、中央値、標準偏差、四分位数、最大値および最小値が表示されます。 カテゴリ変数は、絶対度数とパーセンテージで表されます。
ベースラインパラメーター、人口統計、病歴、および以前の治療は、治療の開始前に横断的に説明されます。 研究全体で実施された継続的な評価は、ベースラインからの変化によって縦方向に説明されます。 カテゴリ変数の場合、シフト テーブルを生成できます。
治療グループでは、INM004 の最初の投与量の投与前に行われた最後の測定は、有効性と安全性のベースライン測定と見なされます。 INM004 治療の投与に一般的な遅延が見られる場合、STEC-HUS に適合する症状の診断に利用できる最も近い測定値をベースライン測定値と見なすことができます。 対照群の場合、ベースライン評価は、STEC-HUS に適合する症状の診断時のものになります。
多変量解析を評価して、疾患の進行と重症度に関連する危険因子を特定します。
安全性は、少なくとも 1 つの AE、重篤な有害事象 (SAE) および AESI を伴う被験者、および各パラメータについて少なくとも 1 つの主要な安全性偏差を伴う被験者を説明する研究全体を通して評価されます: ECG、バイタルサイン、肝臓を含む臨床検査評価機能テスト。
有効性と感度の分析は、入院時の重症度のレベルに従って定義されたサブグループの治療からより多くの利益を得る可能性のある被験者を検出するために実行されます コントロールグループに対する主な有効性変数の比較多変量解析が実行されます。 これらの比較は、両方のグループ間の混同バイアスを最小限に抑えるために、傾向スコアリング手法を使用して適切に調整されます。 モデルの調整変数として考慮すべき潜在的な交絡因子の中には、入院時の年齢、性別、重症度があります。 比較は探索的であるため、多重比較の調整は行われません。
この研究の探索的性質により、INM004の有効性と安全性に関する既存の傾向を検出するには、治療群の約100人の評価可能な被験者のサンプルで十分です. 対照群では、200 人の被験者が評価される予定です。
評価可能な被験者 100 人で、透析日 (SD 6.1 日) で ±1.2、入院日 (SD 12日々）。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Ciudad Autonoma de Buenos Aire、アルゼンチン、1199
- Hospital Italiano de Buenos Aires
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Ciudad Autonoma de Buenos Aire、アルゼンチン
- Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez
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Ciudad Autonoma de Buenos Aire、アルゼンチン
- Sanatorio Güemes
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Ciudad Autonoma de Buenos aires、アルゼンチン、1270
- Hospital General de Niños Pedro de Elizalde
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Ciudad Autónoma de Buenos Aires、アルゼンチン
- Clínica Zabala Swiss Medical
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Ciudad Autónoma de Buenos Aires、アルゼンチン
- Hospital de Pediatría Garrahan
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Córdoba、アルゼンチン
- Sanatorio Allende
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Córdoba、アルゼンチン
- Hospital de Niños de la Santísima Trinidad
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Mendoza、アルゼンチン
- Hospital Pediátrico Dr. Humberto Notti
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Neuquén、アルゼンチン
- Hospital Provincial Neuquén Dr. Eduardo Castro Rendón
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Buenos Aires
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Bahía Blanca、Buenos Aires、アルゼンチン、8000
- Hospital Interzonal Dr. José Penna
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Florencio Varela、Buenos Aires、アルゼンチン
- Hospital El Cruce - Néstor Kirchner
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La Plata、Buenos Aires、アルゼンチン
- Hospital de Ninos Sor Maria Ludovica
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Mar Del Plata、Buenos Aires、アルゼンチン
- Hospital Interzonal Especializado Materno Infantil Don Victorio Tetamanti
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La Pampa
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Santa Rosa、La Pampa、アルゼンチン
- Hospital Dr. Lucio Molas
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Santa Fe
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Rosario、Santa Fe、アルゼンチン
- Sanatorio de Niños
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢：1歳以上12歳未満。
- 参加施設での入院基準あり。
次のように定義された STEC-HUS に適合する診断を伴う臨床イベント:
以下のように定義される腎障害の徴候の存在：
- -年齢および性別のUNLを超える血清クレアチニン値、および/または
- 血尿（1視野あたり赤血球5個以上、または尿沈査中の赤血球27個/μL以上）、
そして、次の 2 つの基準のうち少なくとも 1 つ:
- によって記録される溶血の存在：年齢のUNLを超えるLDHレベル、および/または末梢血塗抹標本における分裂赤血球の存在。
- 以下の臨床検査基準のいずれかに従った血小板消費量：末梢血中の血小板数が 150 × 103/μl 未満、および/またはベースライン サンプルと比較して、または過去 24 時間以内に末梢血血小板数が 50% 以上減少。
- -参加施設でSTEC-HUSに適合する状態の診断時に13日以内の下痢の発症。
- 治療グループの場合、年齢および規制ガイドラインに基づいて、必要に応じて被験者の同意を得て、親または法定後見人が署名および日付を記入したインフォームドコンセントフォーム。
- 治療グループの場合、すでに受胎可能な女性の少女/青年は、妊娠検査で陰性でなければなりません。 注: すでに初潮を迎えている場合は、受胎可能と見なされます。
除外基準:
- -参加施設でSTEC-HUSに適合する状態の診断時に48時間以上透析を受けている。
- -慢性/再発性溶血性貧血、血小板減少症、または慢性腎不全の病歴。
- 非定型HUSの個人歴および/または家族歴。
- 胃腸由来ではない他の感染プロセスに続発するHUSの疑い。
- -治験責任医師の意見では、その症状/徴候がこの研究の治療/診断を妨げる可能性がある、医学的に制御されていない臨床的に重要な慢性活動性疾患の証拠。
- 介入群の場合、次の病歴 a) あらゆるタイプのアナフィラキシー。 b) ウマ血清（例えば、抗毒血清、抗クモ毒素血清、抗SARS-CoV-2血清など）の以前の投与、またはウマへの接触または暴露によるアレルギー反応。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- 介入グループの場合、参加施設での入院は不可能です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：INM004
4 mg/kg を 24 時間間隔で 2 回投与
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２４時間（±２時間）間隔で、４ｍｇ／ｋｇのＩＮＭ００４を２回投与して評価する。
各用量は、50分間の静脈内注入として投与されます。
他の名前：
標準治療
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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透析日数
時間枠：28日
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0～28日の連続変数として記録された透析日数
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28日
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有害事象（AE）
時間枠：28日
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影響を受ける臓器系および重症度に応じて分類された AE の発生率 特に関心のある AE の発生率: 注射部位反応および過敏反応 (すなわち、アレルギー反応、アナフィラキシー、および血清病) の発生率。
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28日
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INM004の薬物動態（PK）評価
時間枠：投与後0、1、24、26、48および120時間
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このサブスタディに参加している被験者の異なる時間間隔でのINM004の血清濃度
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投与後0、1、24、26、48および120時間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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死亡
時間枠：28日
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4週間のフォローアップ後に生存した参加者の数
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化 (クレアチニン %)
時間枠：28日
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クレアチニンの正常化および/または安定化を伴う被験者の割合
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化（クレアチニン）
時間枠：28日
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クレアチニンの正常化および/または安定化までの日数
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化 (血尿 %)
時間枠：28日
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血尿が正常化および/または安定化した被験者の割合
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化（血尿）
時間枠：28日
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血尿の正常化および/または安定化までの日数
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化 (タンパク質尿 %)
時間枠：28日
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蛋白尿の正常化および/または安定化を伴う被験者の割合
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化（タンパク尿症）
時間枠：28日
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蛋白尿の正常化および/または安定化までの日数
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28日
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血栓性微小血管障害（GFR）の関与の変化
時間枠：28日
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糸球体濾過率の正常化および/または安定化までの日数
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化 (GFR %)
時間枠：28日
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糸球体濾過率が正常化および/または安定化した被験者の割合
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化 (LDH %)
時間枠：28日
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LDHの正常化および/または安定化を伴う被験者の割合
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28日
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血栓性微小血管障害（LDH）の関与の変化
時間枠：28日
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LDHの正常化および/または安定化までの日数
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化（血小板）
時間枠：28日
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血小板の正常化および/または安定化までの日数
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化 (血小板%)
時間枠：28日
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血小板の正常化および/または安定化を伴う被験者の割合
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化 (ヘモグロビン %)
時間枠：28日
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ヘモグロビンが正常化および/または安定化した被験者の割合
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28日
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血栓性微小血管症の関与の変化（ヘモグロビン）
時間枠：28日
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ヘモグロビンの正常化および/または安定化までの日数
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28日
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腎障害の変化（透析）
時間枠：28日
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二分変数として評価 (はい/いいえ)
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28日
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腎障害の変化（透析サブグループ）
時間枠：28日
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順序変数として評価されます (透析を受けていない被験者、1 ～ 10 日間の透析を受けた被験者、および 10 日を超える透析を受けた被験者)。
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28日
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腎障害（無尿）の変化
時間枠：28日
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無尿の日数 (利尿 < 0.5 ml/kg/日)
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28日
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腎障害の変化（高血圧）
時間枠：28日
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高血圧症の参加者数
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28日
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腎外病変の変化（血液学的介入）
時間枠：28日
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赤血球輸血要、血小板輸血要の参加者数
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28日
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腎外病変の変化 (血液学的臨床)
時間枠：28日
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点状出血および/またはあざのある参加者の数。
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28日
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腎外病変の変化（神経学的）
時間枠：28日
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意識障害、発作、焦点障害のある参加者の数
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28日
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腎外病変（心血管）の変化
時間枠：28日
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心血管不安定症、急性心筋梗塞、心筋炎、不整脈の参加者数
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28日
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腎外病変（胃腸）の変化
時間枠：28日
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出血性大腸炎、虚血性大腸炎、腸穿孔、腸重積症、膵炎、肝炎、腸骨の参加者数
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28日
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腎外関与の変化（内分泌）
時間枠：28日
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インスリン必要量を伴う高血糖の参加者数
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28日
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二次合併症の変化（肺）
時間枠：28日
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肺水腫、呼吸窮迫症候群の参加者数
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28日
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二次合併症（感染症）の変化
時間枠：28日
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腹膜炎、尿路感染症、菌血症、膿瘍の参加者数
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28日
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入院期間の変更
時間枠：28日
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入院日数（入院から退院まで）
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28日
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予後不良に関連する検査パラメータの変化
時間枠：28日
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関心のある検査パラメータの値の変化
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28日
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：Fernando Goldbaum, PhD、Inmunova S.A.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CT-INM004-03
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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