Tanulmány az INM004 biztonságosságának, hatékonyságának és farmakokinetikájának értékelésére gyermekgyógyászati ​​betegeknél STEC-HUS-szal

A hemolitikus urémiás szindróma (HUS) a thromboticus mikroangiopátia egyik formája, amelyet mikroangiopátiás hemolitikus anémia, thrombocytopenia és akut veseelégtelenség jellemez. Fertőző eredetű HUS, Shiga toxint (Stx) termelő Escherichia coli fertőzéssel összefüggésben.

Ez a betegség szórványos eseteket vagy járványokat okozhat. Argentína az az ország, ahol a világon a legmagasabb a STEC-HUS előfordulása. A betegség endémiás, az összes HUS-eset körülbelül 95%-át teszi ki.

Nincs olyan specifikus kezelés, amely képes lenne megelőzni vagy szabályozni az Stx által okozott vese- és extrarenális károsodást. A kezelés főként tüneti. Az akut vesekárosodásban szenvedő betegek terápiája támogató jellegű, és magában foglalja a hidraulikus és elektrolitkezelést; így a legtöbb esetben vörösvérsejt-transzfúzióra van szükség, és az esetek körülbelül felében dialízisre van szükség.

Az INM004 egy semlegesítő szérum, amely ló immunglobulinok F(ab')2 fragmentumából áll, és specifikus az Stx1 és Stx2 B alegységei ellen. Az F(ab')2 fragmentumokat Stx1B és Stx2B immunogénekkel immunizált lovak szérumának feldolgozásával nyerik, amelyet génsebészeti technikákkal nyernek. Az INM004-en alapuló poliklonális terápia azzal az előnnyel jár, hogy az Stx különböző altípusait több antitest is felismerheti egyidejűleg, még akkor is, ha a toxin neutrofilekhez vagy az azokból származó mikrovezikulákhoz kötve kering.

E vizsgálat célja az INM004 hatékonyságának, biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelése 1 és 12 év közötti, a betegség korai stádiumában lévő betegeknél.

A kezdeti hipotézis az, hogy az INM004 csökkentené a STEC-HUS-szal kapcsolatos szövődményeket az Stx szervezetre gyakorolt ​​káros hatásának semlegesítésével. Az INM004 intravénás beadása várhatóan megszakítja az Stx-közvetített kaszkádot, csökkentve a vese- és extrarenális szövődmények előfordulását (például a dialízis szükségességét és időtartamát, a transzfúziók számát, a központi idegrendszeri szövődményeket és a kórházi kezelés időtartamát).

Két 4 mg/ttkg-os INM004 dózist kell beadni intravénás infúzióban 50 percen keresztül, egymástól 24 órás (± 2 órás) időközzel. Az expozíciós szint kiválasztása az INM004 affinitására, mindkét Stx toxinnal szembeni semlegesítő képességére vonatkozó preklinikai in vitro adatokon, valamint az előző, felnőtt önkénteseken végzett I. fázisú vizsgálatból és a 2/3 fázisú, gyermekeknél végzett klinikai adatokon alapul. STEC véres hasmenés.

Vizsgálatterv: II. fázisú, többközpontú, ellenőrzött vizsgálat, egy leendő nyitott "kezelési csoporttal" (INM004 és Standard of Care -SoC-vel), valamint egy retrospektív "kontrollcsoporttal" (csak SoC-vel kezelve). Tekintettel arra, hogy a STEC-HUS jelenleg kezelés nélküli ritka betegség, ezért a retrospektív kontrollt alkalmazó konstrukciót választottuk.

A kezelőcsoport 100, 16 argentin egészségügyi központban kórházba kerülő beteget vesz fel 2022 szeptembere és 2023 májusa között, amikor a STEC-HUS előfordulása a legmagasabb. A kontrollcsoport adatait visszamenőleg 200, azonos központokban kezelt STEC-HUS esetből, ugyanabban a szezonális időszakban 2018-ban, 2019-ben és 2020 márciusáig (COVID-19 pre-pandémia) kapjuk meg, ugyanazzal. szűrési kritériumok, mint a kezelési csoport alanyai.

Elsődleges célok: Az alábbiak értékelése: 1) az INM004 plusz SoC hatékonysága a STEC-HUS kezelésében, a vese érintettségének javítása szempontjából; 2) az INM004 adminisztrációjának biztonsága; 3) az INM004 farmakokinetikája (PK).

Másodlagos célok: Az INM004 hatékonyságának felmérése: 1) a halálozás csökkentésében; 2) a STEC-HUS-hoz társuló thromboticus microangiopathia, plusz SoC javulása; 3) a STEC-HUS kezelésében, a veseérintettség megelőzésében és rövid távú csökkentésében, plusz SoC; 4) a STEC-HUS kezelésében, az extrarenalis érintettség megelőzésében és csökkentésében rövid távon, plusz SoC; 5) a thromboticus microangiopathiához nem kapcsolódó szövődmények megelőzése és csökkentése, valamint SoC; 6) a kórházi tartózkodás időtartama tekintetében; és 7) a kérdéses laboratóriumi paraméterek alakulása az INM004 beadása után.

Feltárási célok: A következők értékelése: 1) az INM004 immunogenitása; 2) keringő Stx jelenléte az INM004 beadása előtt; 3) a STEC fertőzésre adott immunválasz 4 hetes követés alatt; 4) az izolált STEC törzsek szerotípusa/genotípusa és a betegség súlyossága közötti összefüggés.

Tanulmányi eljárások:

A kontrollcsoport esetében: Azon alanyok egészségügyi dokumentációjából gyűjtjük az adatokat, akik az adott populációnak megfelelő év „Potenciális alanyok kiválasztási listájáról” szerepeltek. Az erre a csoportra gyűjtendő adatok megegyeznek a kezelési csoportéval, kivéve a beavatkozás konkrét eljárásához kapcsolódó adatokat: bazális EKG és dózis utáni kontroll; 1. dózis és 2. dózis, valamint a kapcsolódó kontrollok (életjelek és AESI értékelés); vérminták biológiai és/vagy farmakokinetikai vizsgálatokhoz; mellékhatások.

Az alanyok bevonása a kezelési csoportba két szakaszban történik: 1. szakasz (Biztonság): Az Adatbiztonsági Felügyelő Bizottság (DSMB) biztonsági elemzést végez az első 12 alany felvétele után és 24 órával az adagolás után. az INM004 második adagja. 2. szakasz (Biztonság és hatékonyság): A beiratkozás 2023 májusáig folytatódik, és a becslések szerint 88 további alany vesz részt ebben a szakaszban.

A résztvevő felvétele után a következő adatokat gyűjtjük össze:

Demográfiai adatok, kórtörténeti adatok, aktuális betegség adatai (a STEC-HUS prodromális periódusára és a diagnózis időpontjában a STEC-HUS-szal kompatibilis klinikai jellemzőkre vonatkoztatva); A STEC-HUS-szal kapcsolatos szövődmények a diagnózis idején és azt megelőzően: vese-, neurológiai, kardiovaszkuláris, gasztrointesztinális, endokrinológiai, hematológiai, tüdőérintettség, fertőző kompromittáció. A nyomon követés a diagnózist követő 28. napig folytatódik.

A statisztikai elemzésekhez a következő populációkat kell figyelembe venni:

• Teljes elemzési készlet (FAS): A kezelési csoportban minden olyan alany, aki legalább 1 adag INM004-et kapott, legalább egy hatékonysági paraméterre vonatkozóan rendelkezésre álló követési értékeléssel. Ezt a populációt fogják használni az összes fő hatásossági elemzéshez. A kontrollcsoportba tartozó összes alany részt vesz az FAS-ban az összehasonlító elemzések során.
• Population by Correct Protocol (PCP): tartalmazza az FAS-ban szereplő összes alanyt, akik nem mutattak olyan jelentős eltérést a protokolltól, amely befolyásolhatná a hatékonyság mérését. Ezt a populációt a vizsgálat fő elemzéseinek érzékenységi értékeléseként elemezzük.
• Biztonsági populáció (SP): A kezelt csoportban minden olyan alany, aki legalább egy adag INM004-et kapott.

Statisztikai módszerek:

A statisztikai elemzések főként leíró jellegűek lesznek. Folytonos változók esetén az átlag, medián, szórás, kvartilis, maximum és minimum kerül bemutatásra. A kategorikus változókat abszolút gyakorisággal és százalékos értékkel írjuk le.

A kiindulási paramétereket, a demográfiai adatokat, a klinikai előzményeket és a korábbi kezeléseket a kezelés megkezdése előtt keresztmetszeti formában leírják. A vizsgálat során végzett folyamatos értékeléseket longitudinálisan az alapvonalhoz képesti változás írja le. Kategorikus változókhoz shift táblázatok generálhatók.

A kezelési csoportban az INM004 első adagjának beadása előtt végzett utolsó intézkedést tekintik a hatékonyság és a biztonságosság kiindulási mértékének. Ha az INM004 kezelés beadásában általános késedelem figyelhető meg, a STEC-HUS-szal kompatibilis tünetek diagnosztizálásához elérhető legközelebbi mérés tekinthető kiindulási mérésnek. A kontrollcsoport esetében az alapértékek a STEC-HUS-szal kompatibilis tünetek diagnosztizálásának időpontjában érvényesek.

Többváltozós elemzéseket kell értékelni a betegség kialakulásához és súlyosságához kapcsolódó kockázati tényezők azonosítása érdekében.

A biztonságot a vizsgálat során értékelni fogják, leírva azokat az alanyokat, akiknél legalább egy mellékhatás, súlyos mellékhatás (SAE) és AESI, valamint olyan alanyok vannak, akiknél az egyes paraméterek (EKG, életjelek, klinikai laboratóriumi értékelések, beleértve a májat is) legalább egy jelentős biztonsági eltérése van. funkciótesztek.

Hatékonysági és érzékenységi elemzéseket kell végezni annak érdekében, hogy felderítsék azokat a lehetséges alanyokat, akiknek nagyobb haszna származhatna a kezelésből a befogadáskori súlyossági szint szerint meghatározott alcsoportokban. A fő hatékonysági változók többváltozós összehasonlító elemzését végzik el a kontrollcsoporttal szemben. Ezeket az összehasonlításokat a hajlampontozási technikák alkalmazásával kellően ki kell igazítani, hogy minimálisra csökkentsék a két csoport közötti zavaros torzítást. A modellben korrekciós változóként figyelembe veendő lehetséges zavaró tényezők közé tartozik az életkor, a nem és a felvételi súlyossági szint. Az összehasonlítások feltáró jellegéből adódóan a többszörös összehasonlításokhoz nem kerül sor kiigazításra.

A vizsgálat feltáró jellegéből adódóan a kezelési csoportban körülbelül 100 értékelhető alanyból álló minta elegendő lenne az INM004 hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatos meglévő tendenciák kimutatására. A kontrollcsoportban várhatóan 200 alanyt kell értékelni.

100 értékelhető alanynál ±1,2-es pontosságot kapunk (az átlagtól a kétoldali konfidencia-intervallum végéig tartó távolság 95%-nál) a dialízis napjaira (SD 6,1 nap) és ±2,4-re a felvételi napokra (SD 12). napok).