Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von INM004 bei pädiatrischen Patienten mit STEC-HUS

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine Form der thrombotischen Mikroangiopathie, die durch mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und akutes Nierenversagen gekennzeichnet ist. HUS infektiösen Ursprungs, verbunden mit einer Infektion durch Shiga-Toxin (Stx)-produzierende Escherichia coli.

Diese Krankheit kann sporadische Fälle oder Ausbrüche verursachen. Argentinien ist das Land mit der weltweit höchsten Inzidenz von STEC-HUS. Die Krankheit ist endemisch und macht etwa 95 % aller HUS-Fälle aus.

Es gibt keine spezifische Behandlung, die in der Lage wäre, durch Stx verursachte Nieren- und extrarenale Schäden zu verhindern oder zu kontrollieren. Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch. Die Therapie für Patienten mit akuter Nierenschädigung ist unterstützend und umfasst ein Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement; daher erfordern die meisten Fälle eine Transfusion roter Blutkörperchen und ungefähr die Hälfte der Fälle eine Dialyse.

INM004 ist ein neutralisierendes Serum, das aus dem F(ab')2-Fragment von Pferde-Immunglobulinen mit Spezifität gegen die B-Untereinheiten von Stx1 und Stx2 besteht. Die F(ab')2-Fragmente werden durch die Verarbeitung von Serum von Pferden gewonnen, die mit Stx1B- und Stx2B-Immunogenen immunisiert wurden, die durch gentechnische Verfahren gewonnen wurden. Eine auf INM004 basierende polyklonale Therapie bietet den Vorteil, dass die verschiedenen Subtypen von Stx gleichzeitig von mehreren Antikörpern erkannt werden könnten, selbst wenn das Toxin gebunden an Neutrophile oder davon abgeleitete Mikrovesikel zirkuliert.

Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von INM004 bei Patienten im Alter zwischen 1 und 12 Jahren, die sich im Frühstadium der Krankheit befinden.

Die anfängliche Hypothese ist, dass INM004 die mit STEC-HUS verbundenen Komplikationen verringern würde, indem es die schädliche Wirkung von Stx auf den Körper neutralisiert. Es wird erwartet, dass die intravenöse Verabreichung von INM004 die Stx-vermittelte Kaskade unterbricht und das Auftreten renaler und extrarenaler Komplikationen reduziert (z. B. Notwendigkeit und Dauer der Dialyse, Anzahl der Transfusionen, ZNS-Komplikationen und Dauer des Krankenhausaufenthalts).

Zwei Dosen von 4 mg/kg INM004 werden als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 50 Minuten im Abstand von 24 Stunden (± 2 Stunden) verabreicht. Die Auswahl der Expositionshöhe basiert auf präklinischen In-vitro-Daten bezüglich der Affinität von INM004, seiner neutralisierenden Kapazität für beide Stx-Toxine und klinischen Daten aus der vorherigen Phase-I-Studie bei erwachsenen Probanden und der Phase-2/3-Studie bei Kindern mit STEC blutiger Durchfall.

Studiendesign: Eine multizentrische, kontrollierte Phase-II-Studie mit einer prospektiven offenen "Behandlungsgruppe" (mit INM004 und Standard of Care -SoC-) und einer retrospektiven "Kontrollgruppe" (nur mit SoC behandelt). In Anbetracht der Tatsache, dass STEC-HUS eine seltene Krankheit ist, die derzeit nicht behandelt wird, wurde das Design mit retrospektiver Kontrolle gewählt.

Die Behandlungsgruppe wird 100 Patienten aufnehmen, die zwischen September 2022 und Mai 2023, dem Zeitpunkt der höchsten Inzidenz von STEC-HUS, in 16 Gesundheitszentren in Argentinien ins Krankenhaus eingeliefert werden. Die Daten der Kontrollgruppe werden rückwirkend aus 200 Fällen von STEC-HUS, die in denselben Zentren behandelt wurden, im selben Saisonzeitraum in den Jahren 2018, 2019 und bis März 2020 (COVID-19 vor der Pandemie), mit denselben erhalten Screening-Kriterien wie die Probanden in der Behandlungsgruppe.

Hauptziele: Bewertung: 1) der Wirksamkeit von INM004 plus SoC bei der Behandlung von STEC-HUS im Hinblick auf eine Verbesserung der Nierenbeteiligung; 2) die Sicherheit der Verabreichung von INM004; 3) die Pharmakokinetik (PK) von INM004.

Sekundäre Ziele: Bewertung der Wirksamkeit von INM004: 1) bei der Verringerung der Sterblichkeit; 2) bei der Verbesserung der STEC-HUS-assoziierten thrombotischen Mikroangiopathie plus SoC; 3) bei der Behandlung von STEC-HUS, bei der Prävention und Verringerung der Nierenbeteiligung auf kurze Sicht, plus SoC; 4) bei der Behandlung von STEC-HUS, bei der Prävention und Reduktion einer extrarenalen Beteiligung auf kurze Sicht, plus SoC; 5) die Prävention und Verringerung der Komplikationen, die nicht mit thrombotischer Mikroangiopathie verbunden sind, plus SoC; 6) in Bezug auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts; und 7) die Entwicklung von interessierenden Laborparametern nach der Verabreichung von INM004.

Untersuchungsziele: Bewertung: 1) der Immunogenität von INM004; 2) das Vorhandensein von zirkulierendem Stx vor der Verabreichung von INM004; 3) die Immunantwort auf eine STEC-Infektion über eine 4-wöchige Nachbeobachtung; 4) Korrelation zwischen Serotyp/Genotyp isolierter STEC-Stämme und Schweregrad der Erkrankung.

Studienablauf:

Für die Kontrollgruppe: Die Daten werden aus den Krankenakten der Probanden erhoben, die aus der „Auswahlliste potenzieller Probanden“ des Jahres, das dieser Population entspricht, in Frage kamen. Die für diese Gruppe zu erhebenden Daten sind die gleichen wie für die Behandlungsgruppe, mit Ausnahme derjenigen, die sich auf das spezifische Verfahren der Intervention beziehen: Basal-EKG und Post-Dosis-Kontrolle; 1. Dosis und 2. Dosis und zugehörige Kontrollen (Vitalfunktionen und AESI-Bewertung); Blutproben für biologische und/oder pharmakokinetische Studien; Nebenwirkungen.

Die Aufnahme der Probanden in die Behandlungsgruppe erfolgt in zwei Stufen: Stufe 1 (Sicherheit): Eine Sicherheitsanalyse wird vom Data Safety Monitoring Board (DSMB) durchgeführt, nachdem die ersten 12 Probanden aufgenommen wurden und 24 Stunden nach der Verabreichung der zweiten Dosis von INM004 aufgetreten sind. Phase 2 (Sicherheit und Wirksamkeit): Die Registrierung wird bis Mai 2023 fortgesetzt, und es wird geschätzt, dass sich 88 weitere Probanden in dieser Phase einschreiben werden.

Nach Aufnahme des Teilnehmers werden folgende Daten erhoben:

Demografische Daten, Anamnesedaten, Daten zur aktuellen Erkrankung (bezogen auf die Prodromalzeit von STEC-HUS und auf die mit STEC-HUS kompatiblen klinischen Merkmale zum Zeitpunkt der Diagnose); Komplikationen im Zusammenhang mit STEC-HUS zum Zeitpunkt der Diagnose und davor: renale, neurologische, kardiovaskuläre, gastrointestinale, endokrinologische, hämatologische, Lungenbeteiligung, infektiöse Beeinträchtigung. Die Nachsorge wird bis zum 28. Tag nach der Diagnose fortgesetzt.

Für statistische Analysen werden die folgenden Populationen berücksichtigt:

• Full Analysis Set (FAS): Für die Behandlungsgruppe, definiert als alle Probanden, die mindestens 1 Dosis INM004 erhalten haben, mit verfügbarer Nachuntersuchung zu mindestens einem Wirksamkeitsparameter. Diese Population wird für alle wesentlichen Wirksamkeitsanalysen verwendet. Alle in der Kontrollgruppe enthaltenen Probanden werden Teil der FAS für die vergleichenden Analysen sein.
• Population by Correct Protocol (PCP): umfasst alle Patienten in der FAS, die keine größeren Abweichungen vom Protokoll aufwiesen, die die Wirksamkeitsmessungen beeinflussen könnten. Diese Population wird als Sensitivitätsbewertung für die Hauptanalysen der Studie analysiert.
• Sicherheitspopulation (SP): Für die Behandlungsgruppe sind alle Probanden definiert, die mindestens eine Dosis INM004 erhalten haben.

Statistische Methoden:

Statistische Analysen werden hauptsächlich deskriptiv sein. Für stetige Variablen werden Mittelwert, Median, Standardabweichung, Quartile, Maximum und Minimum dargestellt. Kategoriale Variablen werden durch absolute Häufigkeiten und Prozentsätze beschrieben.

Baseline-Parameter, Demografie, Krankengeschichte und frühere Behandlungen werden vor Beginn der Behandlung querschnittlich beschrieben. Die während der gesamten Studie durchgeführten kontinuierlichen Bewertungen werden im Längsschnitt durch die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beschrieben. Für kategoriale Variablen können Schichttabellen generiert werden.

In der Behandlungsgruppe gilt die letzte Maßnahme, die vor der Verabreichung der ersten Dosis von INM004 durchgeführt wurde, als Ausgangsmaß für Wirksamkeit und Sicherheit. Wenn eine allgemeine Verzögerung bei der Verabreichung der INM004-Behandlung beobachtet wird, kann die Messung, die der Diagnose von mit STEC-HUS kompatiblen Symptomen am nächsten kommt, als Basismessung betrachtet werden. Für die Kontrollgruppe sind die Baseline-Bewertungen diejenigen zum Zeitpunkt der Diagnose von Symptomen, die mit STEC-HUS vereinbar sind.

Multivariate Analysen werden bewertet, um Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung und Schwere der Krankheit zu identifizieren.

Die Sicherheit wird während der gesamten Studie bewertet, wobei Patienten mit mindestens einem UE, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) und AESI sowie Patienten mit mindestens einer größeren Sicherheitsabweichung für jeden der Parameter beschrieben werden: EKG, Vitalfunktionen, klinische Laborbewertungen, einschließlich Leber Funktionstests.

Es werden Wirksamkeits- und Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um mögliche Probanden zu ermitteln, die stärker von der Behandlung in Untergruppen profitieren könnten, die nach Schweregraden bei der Aufnahme definiert sind. Es werden vergleichende multivariate Analysen der wichtigsten Wirksamkeitsvariablen gegenüber der Kontrollgruppe durchgeführt. Diese Vergleiche werden unter Verwendung von Neigungs-Scoring-Techniken ordnungsgemäß angepasst, um Verwechslungsfehler zwischen beiden Gruppen zu minimieren. Zu den potenziellen Confoundern, die als Anpassungsvariablen im Modell berücksichtigt werden können, gehören Alter, Geschlecht und Schweregrade bei der Aufnahme. Aufgrund des explorativen Charakters der Vergleiche werden keine Anpassungen für Mehrfachvergleiche vorgenommen.

Aufgrund des explorativen Charakters dieser Studie wäre eine Stichprobe von etwa 100 auswertbaren Probanden in der Behandlungsgruppe ausreichend, um bestehende Trends hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit von INM004 zu erkennen. In der Kontrollgruppe werden voraussichtlich 200 Probanden ausgewertet.

Bei 100 auswertbaren Probanden erhalten wir eine Präzision (Abstand vom Mittelwert zum Ende des bilateralen Konfidenzintervalls bei 95 %) von ±1,2 für die Dialysetage (SD 6,1 Tage) und ±2,4 für die Aufnahmetage (SD 12 Tage).