STEC-HUS 소아 환자에서 INM004의 안전성, 효능 및 약동학 평가를 위한 연구

용혈성 요독 증후군(HUS)은 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈소판감소증 및 급성 신부전을 특징으로 하는 혈전성 미세혈관병증의 한 형태입니다. 시가 독소(Stx) 생성 대장균에 의한 감염과 관련된 감염성 기원의 HUS.

이 질병은 산발적 사례 또는 발병을 일으킬 수 있습니다. 아르헨티나는 전 세계적으로 STEC-HUS 발병률이 가장 높은 국가입니다. 이 질병은 모든 HUS 사례의 약 95%를 나타내는 풍토병입니다.

Stx로 인한 신장 및 신장외 손상을 예방하거나 조절할 수 있는 특정 치료법은 없습니다. 치료는 주로 대증적입니다. 급성 신장 손상 환자를 위한 치료는 지지적이며 수분 및 전해질 관리를 포함합니다. 따라서 대부분의 경우 적혈구 수혈이 필요하며 약 절반의 경우 투석이 필요합니다.

INM004는 Stx1 및 Stx2의 B 서브유닛에 대해 특이성을 갖는 말 면역글로불린의 F(ab')2 단편으로 구성된 중화 혈청입니다. F(ab')2 단편은 유전 공학 기술을 통해 얻은 Stx1B 및 Stx2B 면역원으로 면역화된 말의 혈청 처리를 통해 얻습니다. INM004를 기반으로 하는 다클론 요법은 독소가 호중구 또는 그로부터 파생된 미세소포에 결합하여 순환하는 경우에도 Stx의 서로 다른 아형이 여러 항체에 의해 동시에 인식될 수 있다는 이점을 제공합니다.

본 연구의 목적은 질병의 초기 단계에 있는 1세에서 12세 사이의 환자에게 투여된 INM004의 효능, 안전성 및 약동학을 평가하는 것입니다.

초기 가설은 INM004가 Stx가 신체에 미치는 유해한 영향을 중화시켜 STEC-HUS와 관련된 합병증을 감소시킨다는 것입니다. INM004의 정맥 투여는 Stx-매개 캐스케이드를 방해하여 신장 및 신장외 합병증(예: 투석의 필요성 및 기간, 수혈 횟수, CNS 합병증 및 입원 기간)의 발생을 감소시킬 것으로 예상됩니다.

INM004 4mg/kg의 2회 투여량을 서로 24시간(±2시간) 간격으로 50분에 걸쳐 정맥 주입으로 투여합니다. 노출 수준의 선택은 INM004의 친화력, Stx 독소 둘 다에 대한 중화 능력에 관한 전임상 체외 데이터, 성인 지원자를 대상으로 한 이전의 1상 연구 및 소아를 대상으로 한 2/3상 연구에서 얻은 임상 데이터를 기반으로 합니다. STEC 혈변.

연구 설계: 전향적 개방형 "치료군"(INM004 및 Standard of Care -SoC- 포함) 및 후향적 "대조군"(SoC로만 치료됨)이 포함된 Phase II, 다기관, 통제 연구. STEC-HUS는 현재 치료가 없는 희귀질환임을 감안하여 후향적 대조군 설계를 선택하였다.

치료군은 STEC-HUS 발병률이 가장 높은 2022년 9월부터 2023년 5월까지 아르헨티나 16개 의료센터에 입원한 환자 100명을 등록할 예정이다. 대조군의 데이터는 2018년, 2019년 및 2020년 3월까지(COVID-19 팬데믹 전) 동일한 계절 기간에 동일한 센터에서 치료받은 200건의 STEC-HUS 사례에서 후향적으로 얻을 것입니다. 치료 그룹의 피험자로서의 선별 기준.

1차 목적: 평가하기 위해: 1) STEC-HUS 치료에서 INM004 + SoC의 신장 침범 개선 측면에서의 효능; 2) INM004 투여의 안전성; 3) INM004의 약동학(PK).

2차 목표: INM004의 효능을 평가하기 위해: 1) 사망률 감소; 2) STEC-HUS 관련 혈전성 미세혈관병증 및 SoC의 개선; 3) STEC-HUS의 치료, 단기간 신장 침범의 예방 및 감소 및 SoC; 4) STEC-HUS의 치료, 단기간에 신장 외 침범의 예방 및 감소 및 SoC; 5) 혈전성 미세혈관병증 및 SoC와 관련되지 않은 합병증의 예방 및 감소; 6) 입원 기간 측면에서; 및 7) INM004 투여 후 관심 실험실 매개변수의 진화.

탐구 목적: 평가하기 위해: 1) INM004의 면역원성; 2) INM004 투여 전 순환하는 Stx의 존재; 3) STEC 감염에 대한 면역 반응 4주 추적 관찰; 4) 분리된 STEC 균주의 혈청형/유전자형과 질병 중증도 사이의 상관관계.

연구 절차:

대조군의 경우: 이 모집단에 해당하는 연도의 "잠재적 피험자 선택 목록"에서 적격한 피험자의 의료 기록에서 데이터를 수집합니다. 이 그룹에 대해 수집되는 데이터는 개입의 특정 절차와 관련된 데이터를 제외하고는 치료 그룹과 동일합니다: 기본 ECG 및 사후 용량 제어; 1차 용량 및 2차 용량, 및 관련 대조군(활력 징후 및 AESI 평가); 생물학적 및/또는 약동학 연구를 위한 혈액 샘플; 부작용.

치료 그룹에 피험자를 포함시키는 것은 두 단계로 수행됩니다. 1단계(안전성): 처음 12명의 피험자가 등록된 후 및 투여 후 24시간 후에 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)에 의해 안전성 분석이 수행됩니다. INM004의 두 번째 용량이 발생했습니다. 2단계(안전성 및 효능): 등록은 2023년 5월까지 계속되며, 이 단계에 추가로 88명의 피험자가 등록할 것으로 예상됩니다.

참가자가 포함되면 다음 데이터가 수집됩니다.

인구 통계 데이터, 병력 데이터, 현재 질병 데이터(STEC-HUS의 전구기 및 진단 당시 STEC-HUS와 호환되는 임상 특징 관련); 진단 당시 및 진단 전 STEC-HUS와 관련된 합병증: 신장, 신경, 심혈관, 위장관, 내분비, 혈액, 폐 침범, 감염성 손상. 후속 조치는 진단 후 28 일까지 계속됩니다.

통계 분석을 위해 다음 모집단이 고려됩니다.

• 전체 분석 세트(FAS): 치료 그룹의 경우, INM004를 1회 이상 투여받은 모든 피험자로 정의되며 적어도 하나의 효능 매개변수에 대한 후속 평가가 가능합니다. 이 모집단은 모든 주요 효능 분석에 사용됩니다. 대조군에 포함된 모든 피험자는 비교 분석을 위한 FAS의 일부가 됩니다.
• 올바른 프로토콜에 의한 모집단(PCP): 유효성 측정에 영향을 미칠 수 있는 프로토콜의 주요 편차를 나타내지 않은 FAS의 모든 피험자를 포함합니다. 이 모집단은 연구의 주요 분석을 위한 민감도 평가로 분석됩니다.
• 안전성 모집단(SP): 치료 그룹의 경우 INM004를 1회 이상 투여받은 모든 피험자로 정의됩니다.

통계적 방법:

통계 분석은 주로 설명적입니다. 연속 변수의 경우 평균, 중앙값, 표준 편차, 사분위수, 최대값 및 최소값이 표시됩니다. 범주형 변수는 절대 빈도와 백분율로 설명됩니다.

기준선 매개변수, 인구 통계, 임상 병력 및 이전 치료는 치료 시작 전에 단면 방식으로 설명됩니다. 연구 전반에 걸쳐 수행된 지속적인 평가는 기준선으로부터의 변화에 ​​의해 세로로 설명될 것입니다. 범주형 변수의 경우 시프트 테이블을 생성할 수 있습니다.

치료군에서 INM004의 첫 번째 용량을 투여하기 전에 수행된 마지막 측정은 유효성 및 안전성의 기준 측정으로 간주됩니다. INM004 치료의 일반화된 투여 지연이 관찰되는 경우, STEC-HUS와 양립할 수 있는 증상의 진단에 이용 가능한 가장 가까운 측정이 기준선 측정으로 간주될 수 있습니다. 대조군의 기준선 평가는 STEC-HUS와 호환되는 증상 진단 당시의 평가입니다.

질병의 진행 및 중증도와 관련된 위험 요인을 식별하기 위해 다변량 분석을 평가할 것입니다.

안전성은 적어도 하나의 AE, 심각한 이상 반응(SAE) 및 AESI가 있는 대상체 및 각 매개변수에 대해 적어도 하나의 주요 안전 편차가 있는 대상체를 기술하는 연구 전반에 걸쳐 평가될 것입니다: ECG, 활력 징후, 임상 실험실 평가(간 포함) 기능 테스트.

효능 및 민감도 분석은 입원 시 중증도 수준에 따라 정의된 하위 그룹에서 치료로부터 더 많은 혜택을 받을 수 있는 가능한 피험자를 탐지하기 위해 수행됩니다. 대조군에 대한 주요 효능 변수의 비교 다변량 분석이 수행됩니다. 이러한 비교는 두 그룹 간의 혼동 편향을 최소화하기 위해 성향 스코어링 기술을 사용하여 적절하게 조정됩니다. 모델에서 조정 변수로 고려해야 할 잠재적 혼란 요인 중에는 입원 시 연령, 성별 및 중증도 수준이 있습니다. 비교의 탐색적 특성으로 인해 다중 비교에 대한 조정은 이루어지지 않습니다.

이 연구의 탐색적 특성으로 인해 치료 그룹에서 평가 가능한 약 100명의 피험자 샘플은 INM004의 효능 및 안전성에 관한 기존 추세를 감지하기에 충분합니다. 대조군에서는 200명의 피험자가 평가될 것으로 예상됩니다.

100명의 평가 가능한 피험자에 대해 투석일(SD 6.1일)에 대해 ±1.2, 입원일(SD 12 날).