一项评估 INM004 在 STEC-HUS 儿科患者中的安全性、有效性和药代动力学的研究
评估 INM004（抗志贺毒素）在与产志贺毒素大肠杆菌感染相关的溶血性尿毒症综合征儿科患者中的安全性、有效性和药代动力学的 II 期研究
溶血性尿毒症综合症（HUS）是一种食源性疾病，主要影响儿童。 它是由大肠杆菌引起的，它会在体内释放一种叫做志贺毒素的毒素。 正如在不同国家观察到的那样，这种传染性 HUS 形式被定义为 STEC-HUS，可引起散发病例或暴发。 阿根廷是全球 STEC-HUS 发病率最高的国家。 该病呈地方性流行，约占全国所有 HUS 病例的 95%。
STEC-HUS 通常以腹泻（带血或不带血）开始，还会引起发烧、腹痛和痉挛。 然后孩子可能会出现苍白、意识改变、尿量减少、癫痫发作和其他症状。 虽然死亡并不常见（发生在 2-4% 的病例中），但它是一种非常严重的疾病，主要影响肾脏以及大脑等其他器官。 大约一半的儿童需要接受透析等危险程序（由于肾脏功能障碍）；他们中的大多数人还接受了输血。
大约 30% 的患者会留下终生后果，从永久性肾脏损伤到需要移植不等。
目前尚无预防或治疗HUS的药物、抗生素或疫苗。 目前的治疗方案包括所有 HUS 患者的住院治疗，以及支持疗法，如水合作用和盐摄入。 支持疗法不是一种特定的治疗方法，而是帮助身体更好地抵御疾病。
本研究的目的是确定使用 INM004（研究药物）治疗被诊断患有 STEC-HUS 的患者是否安全有效。 INM004 是一种研究产品“Fraction F(ab')2 of Equine Shiga Antitoxin Immunoglobulin”。 它是一种浓缩的无菌血清，取自对志贺毒素免疫的健康马，其中含有能够中和志贺毒素的抗体。
最初的假设是 INM004 会中和志贺毒素进入人体细胞，从而防止随之而来的毒性损害。 通过拟议的治疗，INM004 将消除志贺毒素，防止 HUS 症状及其严重并发症（例如透析的需要和持续时间、住院时间以及神经、心血管、肠道并发症等）的进展) 与高发病率和死亡率有关。 这种治疗可能会对 STEC-HUS 的健康成本和社会成本产生影响。
研究概览
详细说明
溶血性尿毒症综合征 (HUS) 是一种血栓性微血管病，其特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭。 感染源性 HUS，与产志贺毒素 (Stx) 的大肠杆菌感染有关。
这种疾病可引起散发病例或暴发。 阿根廷是全球STEC-HUS发病率最高的国家。 该病呈地方性流行，约占所有 HUS 病例的 95%。
没有能够预防或控制由 Stx 引起的肾脏和肾外损伤的特定治疗方法。 治疗主要是对症治疗。 对急性肾损伤患者的治疗是支持性的，包括补水和电解质管理；因此，大多数病例需要输注红细胞，大约一半病例需要透析。
INM004 是一种中和血清，由马免疫球蛋白的 F(ab')2 片段组成，对 Stx1 和 Stx2 的 B 亚基具有特异性。 F(ab')2 片段是通过处理用 Stx1B 和 Stx2B 免疫原免疫的马的血清获得的，这些免疫原是通过基因工程技术获得的。 基于 INM004 的多克隆疗法的优势在于，Stx 的不同亚型可以同时被多种抗体识别，即使当毒素循环时与嗜中性粒细胞或源自它们的微泡结合。
本研究的目的是评估 INM004 对处于疾病早期阶段的 1 至 12 岁患者的疗效、安全性和药代动力学。
最初的假设是 INM004 将通过中和 Stx 对身体的有害影响来减少与 STEC-HUS 相关的并发症。 INM004 的静脉内给药有望中断 Stx 介导的级联反应，减少肾脏和肾外并发症的发生（例如透析的需要和持续时间、输血次数、CNS 并发症和住院时间）。
两次剂量为 4 mg/kg 的 INM004 将在 50 分钟内作为静脉输注给药，彼此间隔 24 小时（± 2 小时）。 暴露水平的选择基于关于 INM004 的亲和力、其对两种 Stx 毒素的中和能力的临床前体外数据，以及从之前对成人志愿者进行的 I 期研究和对儿童进行的 2/3 期研究中获得的临床数据STEC 血性腹泻。
研究设计：一项 II 期、多中心、对照研究，具有前瞻性开放“治疗组”（使用 INM004 和护理标准 -SoC-）和回顾性“对照组”（仅使用 SoC 治疗）。 考虑到 STEC-HUS 是一种目前尚未治疗的孤儿病，因此选择了具有回顾性控制的设计。
治疗组将在 2022 年 9 月至 2023 年 5 月期间（STEC-HUS 发病率最高的时期）招募在阿根廷 16 个医疗中心住院的 100 名患者。 对照组的数据将从 2018 年、2019 年和直到 2020 年 3 月（COVID-19 大流行前）在同一中心、同一季节期间接受治疗的 200 例 STEC-HUS 病例中回顾性获得，使用相同的筛选标准作为治疗组中的受试者。
主要目标：评估：1) INM004 加 SoC 在治疗 STEC-HUS 中改善肾脏受累方面的疗效； 2) INM004 给药的安全性； 3) INM004 的药代动力学 (PK)。
次要目标：评估 INM004 的功效：1) 降低死亡率； 2) 改善 STEC-HUS 相关的血栓性微血管病，加上 SoC； 3) 在 STEC-HUS 的治疗中，在短期内预防和减少肾脏受累，加上 SoC； 4) 在 STEC-HUS 的治疗中，在短期内预防和减少肾外受累，加上 SoC； 5) 预防和减少与血栓性微血管病无关的并发症，加上 SoC； 6）住院时间长短；和 7) 施用 INM004 后感兴趣的实验室参数的演变。
探索性目标：评估：1) INM004 的免疫原性； 2) 在施用 INM004 之前循环 Stx 的存在； 3) 4 周随访后对 STEC 感染的免疫反应； 4)分离的STEC菌株的血清型/基因型与疾病严重程度之间的相关性。
学习程序：
对于对照组：将从与该人群对应的当年“潜在受试者选择列表”中符合条件的受试者的医疗记录中收集数据。 为该组收集的数据将与治疗组相同，除了与干预的具体程序相关的数据：基础心电图和剂量后控制；第一剂和第二剂以及相关对照（生命体征和 AESI 评估）；用于生物学和/或药代动力学研究的血液样本；不良事件。
将受试者纳入治疗组将分两个阶段进行： 第 1 阶段（安全性）：数据安全监测委员会 (DSMB) 将在前 12 名受试者入组后和给药后 24 小时进行安全性分析第二剂 INM004 已经发生。 第二阶段（安全性和有效性）：招募将持续到2023年5月，预计该阶段还将招募88名受试者。
一旦参与者被包括在内，将收集以下数据：
人口统计数据、病史数据、当前疾病数据（与 STEC-HUS 的前驱期和诊断时与 STEC-HUS 相符的临床特征相关）；诊断时和之前与 STEC-HUS 相关的并发症：肾脏、神经、心血管、胃肠道、内分泌、血液、肺部受累、感染性损害。 随访将持续到诊断后第 28 天。
对于统计分析，将考虑以下人群：
- 全分析集（FAS）：对于治疗组，定义为接受至少 1 剂 INM004 且对至少一个疗效参数进行可用后续评估的所有受试者。 该人群将用于所有主要功效分析。 对照组中的所有受试者都将成为 FAS 的一部分，用于比较分析。
- 按正确方案 (PCP) 划分的人群：包括 FAS 中没有出现可能影响疗效测量的方案重大偏差的所有受试者。 该人群将作为研究主要分析的敏感性评估进行分析。
- 安全人群 (SP)：对于治疗组，它被定义为所有接受过至少一剂 INM004 的受试者。
统计方法：
统计分析将主要是描述性的。 对于连续变量，将显示均值、中值、标准差、四分位数、最大值和最小值。 分类变量将通过绝对频率和百分比来描述。
在开始治疗之前，将以横断面的方式描述基线参数、人口统计学、临床病史和既往治疗。 在整个研究过程中进行的连续评估将通过相对于基线的变化进行纵向描述。 对于分类变量，可以生成移位表。
在治疗组中，在给予第一剂 INM004 之前进行的最后一次测量将被视为疗效和安全性的基线测量。 如果观察到 INM004 治疗的普遍延迟，则可将与 STEC-HUS 兼容的症状诊断最接近的可用测量值视为基线测量值。 对于对照组，基线评估将是诊断与 STEC-HUS 相符的症状时的评估。
将评估多变量分析以确定与疾病的演变和严重程度相关的风险因素。
将在整个研究过程中评估安全性，描述至少有一种 AE、严重不良事件 (SAE) 和 AESI 的受试者，以及每个参数至少有一个主要安全偏差的受试者：心电图、生命体征、临床实验室评估，包括肝脏功能测试。
将进行功效和敏感性分析，以检测可能从治疗中获益更多的受试者，这些受试者根据入院时的严重程度定义的亚组将进行主要功效变量与对照组的比较多变量分析。 这些比较将使用倾向评分技术进行适当调整，以尽量减少两组之间的任何混淆偏差。 在模型中考虑作为调整变量的潜在混杂因素包括入院时的年龄、性别和严重程度。 由于比较的探索性，不会对多重比较进行调整。
由于这项研究的探索性，治疗组中大约 100 名可评估受试者的样本将足以检测有关 INM004 疗效和安全性的任何现有趋势。 在对照组中，预计将评估 200 名受试者。
对于 100 名可评估的受试者，我们将获得透析天数（标准差 6.1 天）和入院天数（标准差 12天）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Ciudad Autonoma de Buenos Aire、阿根廷、1199
- Hospital Italiano de Buenos Aires
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Ciudad Autonoma de Buenos Aire、阿根廷
- Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutierrez
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Ciudad Autonoma de Buenos Aire、阿根廷
- Sanatorio Güemes
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Ciudad Autonoma de Buenos aires、阿根廷、1270
- Hospital General de Niños Pedro de Elizalde
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Ciudad Autónoma de Buenos Aires、阿根廷
- Clínica Zabala Swiss Medical
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Ciudad Autónoma de Buenos Aires、阿根廷
- Hospital de Pediatría Garrahan
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Córdoba、阿根廷
- Sanatorio Allende
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Córdoba、阿根廷
- Hospital de Niños de La Santisima Trinidad
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Mendoza、阿根廷
- Hospital Pediátrico Dr. Humberto Notti
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Neuquén、阿根廷
- Hospital Provincial Neuquén Dr. Eduardo Castro Rendón
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Buenos Aires
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Bahía Blanca、Buenos Aires、阿根廷、8000
- Hospital Interzonal Dr. José Penna
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Florencio Varela、Buenos Aires、阿根廷
- Hospital El Cruce - Néstor Kirchner
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La Plata、Buenos Aires、阿根廷
- Hospital de Ninos Sor Maria Ludovica
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Mar Del Plata、Buenos Aires、阿根廷
- Hospital Interzonal Especializado Materno Infantil Don Victorio Tetamanti
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La Pampa
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Santa Rosa、La Pampa、阿根廷
- Hospital Dr. Lucio Molas
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Santa Fe
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Rosario、Santa Fe、阿根廷
- Sanatorio de Niños
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄：≥1 岁且 <12 岁。
- 符合参与机构的住院标准。
诊断符合 STEC-HUS 的临床事件定义为：
存在肾损伤迹象定义为：
- 血清肌酐值高于年龄和性别的 UNL，和/或
- 血尿（每个视野≥5 个红细胞或尿沉渣中≥27 个红细胞/μL），
并且至少满足以下 2 个标准中的 1 个：
- 溶血的存在证明：LDH 水平高于年龄的 UNL，和/或外周血涂片中存在裂细胞。
- 根据以下任何实验室标准的血小板消耗：外周血中的血小板计数 <150 × 103/μl，和/或外周血血小板计数与基线样本或前 24 小时内相比减少 ≥ 50%。
- 在参与机构诊断出与 STEC-HUS 相容的病症时腹泻发作不超过 13 天。
- 对于治疗组，由父母或法定监护人签署并注明日期并征得受试者根据年龄和监管指南酌情同意的知情同意书。
- 对于治疗组，已经有生育能力的女童/青少年的妊娠试验必须呈阴性。 注意：当他们已经有月经初潮时，他们将被认为是可育的。
排除标准：
- 在参与机构中诊断出与 STEC-HUS 兼容的病症时透析超过 48 小时。
- 慢性/复发性溶血性贫血、血小板减少症或慢性肾功能衰竭的病史。
- 非典型 HUS 的个人和/或家族史。
- 疑似 HUS 继发于非胃肠道来源的其他感染过程。
- 根据研究者的意见，有临床意义的慢性活动性疾病的证据，该疾病不受医学控制，其症状/体征可能会干扰本研究的治疗/诊断。
- 对于干预组，历史： a) 任何类型的过敏反应； b) 之前使用过马血清（例如，抗蛇毒血清、抗蜘蛛毒素血清、抗 SARS-CoV-2 血清等）或因接触或接触马而产生的过敏反应。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 对于介入组，不可能在参与机构住院。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：INM004
2 剂 4 mg/kg 间隔 24 小时
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将评估两次 4 mg/kg 剂量的 INM004，间隔 24 小时（±2 小时）。
每个剂量将在 50 分钟内作为静脉内输注给药。
其他名称：
护理标准
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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透析的日子
大体时间：28天
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透析天数记录为 0 至 28 天的连续变量
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28天
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不良事件 (AE)
大体时间：28天
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根据受影响的器官系统和严重程度分类的 AE 的发生率 特别关注的 AE 的发生率：注射部位反应和超敏反应（即变态反应、过敏反应和血清病）的发生率。
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28天
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INM004 的药代动力学 (PK) 评价
大体时间：给药后 0、1、24、26、48 和 120 小时
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参与该子研究的受试者在不同时间间隔的 INM004 血清浓度
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给药后 0、1、24、26、48 和 120 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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死亡
大体时间：28天
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随访 4 周后存活的参与者人数
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（肌酐 %）
大体时间：28天
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肌酐正常化和/或稳定的受试者百分比
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（肌酐）
大体时间：28天
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肌酐正常化和/或稳定前的天数
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（血尿 %）
大体时间：28天
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血尿正常化和/或稳定的受试者百分比
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（血尿）
大体时间：28天
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血尿正常化和/或稳定前的天数
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（蛋白尿 %）
大体时间：28天
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蛋白尿正常化和/或稳定的受试者百分比
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（蛋白尿）
大体时间：28天
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蛋白尿正常化和/或稳定前的天数
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28天
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血栓性微血管病受累 (GFR) 的变化
大体时间：28天
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肾小球滤过率正常化和/或稳定化的天数
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28天
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血栓性微血管病受累的变化 (GFR %)
大体时间：28天
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肾小球滤过率正常化和/或稳定的受试者百分比
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28天
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血栓性微血管病受累的变化 (LDH %)
大体时间：28天
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LDH 正常化和/或稳定的受试者百分比
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28天
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血栓性微血管病受累 (LDH) 的变化
大体时间：28天
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LDH 正常化和/或稳定化前的天数
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（血小板）
大体时间：28天
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血小板正常化和/或稳定前的天数
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（血小板百分比）
大体时间：28天
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血小板正常化和/或稳定的受试者百分比
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（血红蛋白 %）
大体时间：28天
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血红蛋白正常化和/或稳定的受试者百分比
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28天
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血栓性微血管病受累的变化（血红蛋白）
大体时间：28天
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血红蛋白正常化和/或稳定前的天数
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28天
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肾脏受累的变化（透析）
大体时间：28天
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评估为二分变量（是/否）
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28天
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肾脏受累的变化（透析亚组）
大体时间：28天
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作为有序变量进行评估（没有透析的受试者、透析时间在 1-10 天之间以及透析时间 >10 天的受试者）。
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28天
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肾脏受累的变化（无尿）
大体时间：28天
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无尿天数（利尿 < 0.5 ml/kg/d）
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28天
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肾脏受累的变化（高血压）
大体时间：28天
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高血压患者人数
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28天
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肾外受累的变化（血液学干预）
大体时间：28天
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需要输红细胞、需要输血小板的参与者人数
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28天
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肾外受累的变化（血液学临床）
大体时间：28天
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有瘀点和/或瘀伤的参与者人数。
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28天
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肾外受累的变化（神经学）
大体时间：28天
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意识障碍、癫痫发作、注意力缺失的参与者人数
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28天
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肾外受累的变化（心血管）
大体时间：28天
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患有心血管不稳定、急性心肌梗塞、心肌炎、心律失常的参与者人数
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28天
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肾外受累的变化（胃肠道）
大体时间：28天
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患有出血性结肠炎、缺血性结肠炎、肠穿孔、肠套叠、胰腺炎、肝炎、髂骨的参与者人数
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28天
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肾外受累的变化（内分泌）
大体时间：28天
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需要胰岛素的高血糖参与者人数
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28天
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继发性并发症（肺部）的变化
大体时间：28天
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患有肺水肿、呼吸窘迫综合征的参与者人数
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28天
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继发性并发症的变化（感染性受累）
大体时间：28天
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患有腹膜炎、尿路感染、菌血症、脓肿的参与者人数
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28天
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住院时间的变化
大体时间：28天
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住院天数（入院和出院之间）
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28天
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与预后较差相关的实验室参数变化
大体时间：28天
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感兴趣的实验室参数值的变化
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28天
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Fernando Goldbaum, PhD、Inmunova S.A.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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关键字
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其他研究编号
- CT-INM004-03
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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