Uno studio per valutare la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di INM004 in pazienti pediatrici con STEC-HUS

La sindrome emolitico-uremica (HUS) è ​​una forma di microangiopatia trombotica caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e insufficienza renale acuta. HUS di origine infettiva, associata a infezione da Escherichia coli produttore della tossina Shiga (Stx).

Questa malattia può causare casi sporadici o focolai. L'Argentina è il paese con la più alta incidenza di STEC-STEC nel mondo. La malattia è endemica e rappresenta circa il 95% di tutti i casi di SEU.

Non esiste un trattamento specifico in grado di prevenire o controllare il danno renale ed extrarenale causato da Stx. Il trattamento è prevalentemente sintomatico. La terapia per i pazienti con danno renale acuto è di supporto e comprende la gestione dell'idratazione e degli elettroliti; pertanto, la maggior parte dei casi richiede trasfusioni di globuli rossi e circa la metà dei casi richiede la dialisi.

INM004 è un siero neutralizzante costituito dal frammento F(ab')2 di immunoglobuline equine con specificità contro le subunità B di Stx1 e Stx2. I frammenti F(ab')2 sono ottenuti mediante processazione di siero di cavalli immunizzati con immunogeni Stx1B e Stx2B, ottenuti mediante tecniche di ingegneria genetica. Una terapia policlonale a base di INM004 offre il vantaggio che i diversi sottotipi di Stx potrebbero essere riconosciuti da più anticorpi contemporaneamente, anche quando la tossina circola legata ai neutrofili o alle microvescicole da essi derivate.

L'obiettivo di questo studio è valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di INM004 somministrato a pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni che si trovano nella fase iniziale della malattia.

L'ipotesi iniziale è che INM004 ridurrebbe le complicanze associate a STEC-HUS neutralizzando l'effetto dannoso di Stx sull'organismo. Si prevede che la somministrazione endovenosa di INM004 interrompa la cascata mediata da Stx, riducendo l'insorgenza di complicanze renali ed extrarenali (come la necessità e la durata della dialisi, il numero di trasfusioni, le complicanze del sistema nervoso centrale e la durata del ricovero).

Due dosi di 4 mg/kg di INM004 saranno somministrate per infusione endovenosa in un periodo di 50 min, con un intervallo di 24 h (± 2 h) l'una dall'altra. La selezione del livello di esposizione si basa su dati preclinici in vitro riguardanti l'affinità di INM004, la sua capacità neutralizzante per entrambe le tossine Stx e dati clinici ottenuti dal precedente studio di Fase I su volontari adulti e dallo studio di Fase 2/3 su bambini con STEC diarrea sanguinolenta.

Disegno dello studio: uno studio di fase II, multicentrico, controllato, con un "gruppo di trattamento" aperto prospettico (con INM004 e Standard of Care -SoC-) e un "gruppo di controllo" retrospettivo (trattato solo con SoC). Considerando che STEC-HUS è una malattia orfana attualmente senza trattamento, è stato scelto il disegno con controllo retrospettivo.

Il gruppo di trattamento arruolerà 100 pazienti ricoverati in 16 centri sanitari in Argentina, tra settembre 2022 e maggio 2023, periodo di massima incidenza di STEC-HUS. I dati del gruppo di controllo saranno ottenuti retrospettivamente da 200 casi di STEC-STEC trattati negli stessi centri, nello stesso periodo stagionale negli anni 2018, 2019 e fino a marzo 2020 (COVID-19 pre-pandemia), con la stessa criteri di screening come i soggetti nel gruppo di trattamento.

Obiettivi primari: valutare: 1) l'efficacia di INM004, più SoC, nel trattamento di STEC-HUS, in termini di miglioramento del coinvolgimento renale; 2) la sicurezza della somministrazione di INM004; 3) la farmacocinetica (PK) di INM004.

Obiettivi secondari: valutare l'efficacia di INM004: 1) nella riduzione della mortalità; 2) nel miglioramento della microangiopatia trombotica associata a STEC-HUS, più SoC; 3) nel trattamento della STEC-HUS, nella prevenzione e riduzione dell'interessamento renale a breve termine, più SoC; 4) nel trattamento della STEC-STEC, nella prevenzione e riduzione dell'interessamento extrarenale a breve termine, più SoC; 5) nella prevenzione e riduzione delle complicanze non associate alla microangiopatia trombotica, più SoC; 6) in termini di durata della degenza ospedaliera; e 7) l'evoluzione dei parametri di laboratorio di interesse dopo la somministrazione di INM004.

Obiettivi esplorativi: valutare: 1) l'immunogenicità di INM004; 2) la presenza di Stx circolante prima della somministrazione di INM004; 3) la risposta immunitaria all'infezione da STEC in un follow-up di 4 settimane; 4) la correlazione tra sierotipo/genotipo di ceppi isolati di STEC e gravità della malattia.

Procedure di studio:

Per il gruppo di controllo: i dati saranno raccolti dalle cartelle cliniche dei soggetti che sono stati eleggibili dalla "Lista di selezione dei potenziali soggetti" dell'anno corrispondente a questa popolazione. I dati da raccogliere per questo gruppo saranno gli stessi del gruppo di trattamento, ad eccezione di quelli relativi alla procedura specifica dell'intervento: ECG basale e controllo post dose; 1a e 2a dose e controlli associati (segni vitali e valutazione AESI); prelievi di sangue per studi biologici e/o farmacocinetici; eventi avversi.

L'inclusione dei soggetti nel gruppo di trattamento sarà condotta in due fasi: Fase 1 (sicurezza): un'analisi di sicurezza verrà eseguita dal Data Safety Monitoring Board (DSMB) dopo che i primi 12 soggetti sono stati arruolati e 24 ore dopo la somministrazione della seconda dose di INM004. Fase 2 (Sicurezza ed efficacia): le iscrizioni continueranno fino a maggio 2023 e si stima che in questa fase si iscriveranno altri 88 soggetti.

Una volta inserito il partecipante, verranno raccolti i seguenti dati:

Dati demografici, dati anamnestici, dati della malattia in corso (relativi al periodo prodromico della STEC-STEC e alle caratteristiche cliniche compatibili con la SEU-STEC al momento della diagnosi); Complicanze associate a STEC-STEC al momento della diagnosi e prima: coinvolgimento renale, neurologico, cardiovascolare, gastrointestinale, endocrinologico, ematologico, polmonare, compromissione infettiva. Il follow-up continuerà fino al giorno 28 dopo la diagnosi.

Per le analisi statistiche saranno prese in considerazione le seguenti popolazioni:

• Full Analysis Set (FAS): per il gruppo di trattamento, definito come tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno 1 dose di INM004 con valutazione di follow-up disponibile su almeno un parametro di efficacia. Questa popolazione sarà utilizzata per tutte le principali analisi di efficacia. Tutti i soggetti inclusi nel gruppo di controllo faranno parte del FAS per le analisi comparative.
• Popolazione per protocollo corretto (PCP): include tutti i soggetti del FAS che non hanno presentato deviazioni significative dal protocollo che potrebbero influenzare le misure di efficacia. Questa popolazione sarà analizzata come valutazione di sensibilità per le principali analisi dello studio.
• Popolazione di sicurezza (SP): per il gruppo di trattamento, è definito come tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di INM004.

Metodi statistici:

Le analisi statistiche saranno prevalentemente descrittive. Per le variabili continue, saranno presentati media, mediana, deviazione standard, quartili, massimo e minimo. Le variabili categoriali saranno descritte da frequenze e percentuali assolute.

I parametri di riferimento, i dati demografici, la storia clinica e i trattamenti precedenti saranno descritti in modo trasversale prima dell'inizio del trattamento. Le valutazioni continue effettuate durante lo studio saranno descritte longitudinalmente dal cambiamento rispetto al basale. Per le variabili categoriali, è possibile generare tabelle di spostamento.

Nel gruppo di trattamento, l'ultima misura eseguita prima della somministrazione della prima dose di INM004 sarà considerata come misura di base di efficacia e sicurezza. Se si osserva un ritardo generalizzato nella somministrazione del trattamento INM004, la misurazione più vicina disponibile alla diagnosi di sintomi compatibili con STEC-STEC può essere considerata come misurazione di base. Per il gruppo di controllo, le valutazioni di base saranno quelle al momento della diagnosi dei sintomi compatibili con STEC-HUS.

Saranno valutate analisi multivariate per identificare i fattori di rischio correlati all'evoluzione e alla gravità della malattia.

La sicurezza sarà valutata durante lo studio descrivendo i soggetti con almeno un AE, eventi avversi gravi (SAE) e AESI e i soggetti con almeno una deviazione maggiore di sicurezza per ciascuno dei parametri: ECG, segni vitali, valutazioni cliniche di laboratorio, inclusa la funzionalità epatica test di funzionalità.

Verranno eseguite analisi di efficacia e sensibilità per individuare possibili soggetti che potrebbero trarre maggiori benefici dal trattamento in sottogruppi definiti in base ai livelli di gravità al momento del ricovero Verranno eseguite analisi comparative multivariate delle principali variabili di efficacia rispetto al gruppo di controllo. Questi confronti saranno debitamente aggiustati utilizzando tecniche di punteggio di propensione al fine di ridurre al minimo qualsiasi errore di confusione tra i due gruppi. Tra i potenziali fattori di confusione da considerare come variabili di aggiustamento nel modello ci saranno età, sesso e livelli di gravità al momento del ricovero. A causa della natura esplorativa dei confronti, non verranno apportati aggiustamenti per confronti multipli.

A causa della natura esplorativa di questo studio, un campione di circa 100 soggetti valutabili nel gruppo di trattamento sarebbe sufficiente per rilevare eventuali tendenze esistenti riguardanti l'efficacia e la sicurezza di INM004. Nel gruppo di controllo, dovrebbero essere valutati 200 soggetti.

Con 100 soggetti valutabili otterremo una precisione (distanza dalla media alla fine dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95%) di ±1.2 per i giorni di dialisi (DS 6.1 giorni) e ±2.4 per i giorni di ricovero (SD 12 giorni).