En studie för att bedöma säkerhet, effektivitet och farmakokinetik för INM004 hos pediatriska patienter med STEC-HUS

Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) är en form av trombotisk mikroangiopati som kännetecknas av mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni och akut njursvikt. HUS av infektiöst ursprung, associerad med infektion av Shigatoxin (Stx)-producerande Escherichia coli.

Denna sjukdom kan orsaka sporadiska fall eller utbrott. Argentina är det land med den högsta förekomsten av STEC-HUS i världen. Sjukdomen är endemisk och representerar cirka 95 % av alla HUS-fall.

Det finns ingen specifik behandling som kan förhindra eller kontrollera njur- och extrarenal skada orsakad av Stx. Behandlingen är huvudsakligen symtomatisk. Terapi för patienter med akut njurskada är stödjande och inkluderar vatten- och elektrolytbehandling; sålunda kräver de flesta fall transfusioner av röda blodkroppar och ungefär hälften av fallen kräver dialys.

INM004 är ett neutraliserande serum som består av F(ab')2-fragmentet av hästimmunoglobuliner med specificitet mot B-subenheterna av Stx1 och Stx2. F(ab')2-fragmenten erhålls genom bearbetning av serum från hästar immuniserade med Stx1B- och Stx2B-immunogener, erhållna genom gentekniska tekniker. En polyklonal terapi baserad på INM004 erbjuder fördelen att de olika subtyperna av Stx kan kännas igen av flera antikroppar samtidigt, även när toxinet cirkulerar bundet till neutrofiler eller mikrovesiklar som härrör från dem.

Syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten, säkerheten och farmakokinetiken för INM004 administrerat till patienter mellan 1 och 12 år som befinner sig i ett tidigt stadium av sjukdomen.

Den initiala hypotesen är att INM004 skulle minska komplikationerna i samband med STEC-HUS genom att neutralisera den skadliga effekten av Stx på kroppen. Intravenös administrering av INM004 förväntas avbryta den Stx-medierade kaskaden, vilket minskar förekomsten av njur- och extrarenala komplikationer (såsom behovet av och varaktigheten av dialys, antal transfusioner, CNS-komplikationer och sjukhusvistelsens längd).

Två doser på 4 mg/kg INM004 kommer att administreras som en intravenös infusion under en period av 50 minuter, med ett intervall på 24 timmar (± 2 timmar) från varandra. Valet av exponeringsnivå baseras på prekliniska in vitro-data avseende affiniteten hos INM004, dess neutraliserande förmåga för både Stx-toxiner och kliniska data från den tidigare fas I-studien på vuxna frivilliga och fas 2/3-studien på barn med STEC blodig diarré.

Studiedesign: En fas II, multicenter, kontrollerad studie, med en prospektiv öppen "behandlingsgrupp" (med INM004 och Standard of Care -SoC-), och en retrospektiv "kontrollgrupp" (endast behandlad med SoC). Med tanke på att STEC-HUS är en föräldralös sjukdom för närvarande utan behandling, har designen med retrospektiv kontroll valts.

Behandlingsgruppen kommer att registrera 100 patienter på sjukhus på 16 vårdcentraler i Argentina, mellan september 2022 och maj 2023, tidpunkten för den högsta incidensen av STEC-HUS. Kontrollgruppens data kommer att erhållas retrospektivt från 200 fall av STEC-HUS som behandlats i samma centra, under samma säsongsperiod under åren 2018, 2019 och fram till mars 2020 (COVID-19 pre-pandemic), med samma screeningkriterier som försökspersonerna i behandlingsgruppen.

Primära mål: Att bedöma: 1) effektiviteten av INM004, plus SoC, vid behandling av STEC-HUS, vad gäller förbättring av njurpåverkan; 2) säkerheten för administrationen av INM004; 3) farmakokinetiken (PK) för INM004.

Sekundära mål: Att bedöma effektiviteten av INM004: 1) i minskningen av dödligheten; 2) i förbättringen av STEC-HUS-associerad trombotisk mikroangiopati, plus SoC; 3) vid behandling av STEC-HUS, i förebyggande och minskning av njurpåverkan på kort sikt, plus SoC; 4) vid behandling av STEC-HUS, i förebyggande och minskning av extrarenal involvering på kort sikt, plus SoC; 5) i förebyggande och minskning av komplikationer som inte är associerade med trombotisk mikroangiopati, plus SoC; 6) när det gäller sjukhusvistelsens längd; och 7) utvecklingen av laboratorieparametrar av intresse efter administrering av INM004.

Explorativa mål: Att bedöma: 1) immunogeniciteten hos INM004; 2) närvaron av cirkulerande Stx före administreringen av INM004; 3) immunsvaret mot STEC-infektion under 4 veckors uppföljning; 4) korrelationen mellan serotyp/genotyp av isolerade STEC-stammar och sjukdomens svårighetsgrad.

Studieprocedurer:

För kontrollgruppen: Data kommer att samlas in från journalerna för de försökspersoner som har varit behöriga från "Potential Subjects Selection List" för årets motsvarande denna population. De data som ska samlas in för denna grupp kommer att vara desamma som för behandlingsgruppen, förutom de som är relaterade till det specifika förfarandet för interventionen: basalt EKG och postdoskontroll; 1:a dosen och 2:a dosen, och tillhörande kontroller (vitala tecken och AESI-utvärdering); blodprover för biologiska och/eller farmakokinetiska studier; negativa händelser.

Inkluderingen av försökspersoner i behandlingsgruppen kommer att genomföras i två steg: Steg 1 (Säkerhet): En säkerhetsanalys kommer att utföras av Data Safety Monitoring Board (DSMB) efter att de första 12 försökspersonerna har registrerats och 24 timmar efter administreringen av den andra dosen av INM004 har inträffat. Steg 2 (Säkerhet och effektivitet): Registreringen kommer att fortsätta till maj 2023, och det beräknas att 88 fler ämnen kommer att registreras i detta skede.

När deltagaren inkluderats kommer följande data att samlas in:

Demografiska data, medicinsk historia data, data om den aktuella sjukdomen (relaterade till prodromalperioden för STEC-HUS och till de kliniska egenskaper som är kompatibla med STEC-HUS vid tidpunkten för diagnosen); Komplikationer associerade med STEC-HUS vid tidpunkten för diagnos och före: njure, neurologiska, kardiovaskulära, gastrointestinala, endokrinologiska, hematologiska, lungpåverkan, infektiös kompromiss. Uppföljningen kommer att fortsätta till dag 28 efter diagnos.

För statistiska analyser kommer följande populationer att beaktas:

• Fullständig analysuppsättning (FAS): För behandlingsgruppen, definierad som alla försökspersoner som fått minst 1 dos INM004 med tillgänglig uppföljningsutvärdering på minst en effektparameter. Denna population kommer att användas för alla huvudsakliga effektivitetsanalyser. Alla försökspersoner som ingår i kontrollgruppen kommer att ingå i FAS för de jämförande analyserna.
• Population by Correct Protocol (PCP): inkluderar alla försökspersoner i FAS som inte uppvisade stora avvikelser från protokollet som skulle kunna påverka mätningarna av effekt. Denna population kommer att analyseras som en känslighetsutvärdering för studiens huvudanalyser.
• Säkerhetspopulation (SP): För behandlingsgruppen definieras den som alla försökspersoner som har fått minst en dos av INM004.

Statistiska metoder:

Statistiska analyser kommer huvudsakligen att vara beskrivande. För kontinuerliga variabler kommer medelvärde, median, standardavvikelse, kvartiler, maximum och minimum att presenteras. Kategoriska variabler kommer att beskrivas med absoluta frekvenser och procentsatser.

Baslinjeparametrar, demografi, klinisk historia och tidigare behandlingar kommer att beskrivas i tvärsnitt innan behandlingen påbörjas. De kontinuerliga utvärderingarna som genomförs under hela studien kommer att beskrivas longitudinellt genom förändringen från baslinjen. För kategoriska variabler kan skifttabeller genereras.

I behandlingsgruppen kommer den sista åtgärden som utfördes före administreringen av den första dosen av INM004 att betraktas som baslinjemåttet på effekt och säkerhet. Om en generaliserad fördröjning av administreringen av INM004-behandlingen observeras, kan den mätning som är närmast tillgänglig för diagnos av symptom som är kompatibla med STEC-HUS betraktas som baslinjemätningen. För kontrollgruppen kommer baslinjebedömningarna att vara de vid tidpunkten för diagnos av symtom som är kompatibla med STEC-HUS.

Multivariata analyser kommer att bedömas för att identifiera riskfaktorer relaterade till sjukdomens utveckling och svårighetsgrad.

Säkerheten kommer att bedömas under hela studien som beskriver försökspersoner med minst en AE, allvarliga biverkningar (SAE) och AESI, och patienter med minst en större säkerhetsavvikelse för var och en av parametrarna: EKG, vitala tecken, kliniska laboratorieutvärderingar, inklusive lever funktionstester.

Effekt- och känslighetsanalyser kommer att utföras för att upptäcka möjliga försökspersoner som skulle kunna dra mer nytta av behandling i undergrupper definierade efter svårighetsgrad vid intagningen Jämförande multivariatanalys av de huvudsakliga effektvariablerna mot kontrollgruppen kommer att utföras. Dessa jämförelser kommer att justeras vederbörligen med hjälp av benägenhetspoängtekniker för att minimera eventuella förvirringar mellan båda grupperna. Bland de potentiella störande faktorerna att överväga som justeringsvariabler i modellen är ålder, kön och svårighetsgrad vid antagning. På grund av jämförelsernas undersökande karaktär kommer inga justeringar att göras för flera jämförelser.

På grund av denna studies explorativa karaktär skulle ett urval av cirka 100 utvärderbara försökspersoner i behandlingsgruppen vara tillräckligt för att upptäcka eventuella existerande trender avseende effektivitet och säkerhet av INM004. I kontrollgruppen förväntas 200 försökspersoner utvärderas.

Med 100 utvärderbara försökspersoner kommer vi att erhålla en precision (avstånd från medelvärdet till slutet av det bilaterala konfidensintervallet vid 95 %) på ±1,2 för dagarna i dialys (SD 6,1 dagar) och ±2,4 för inläggningsdagarna (SD 12 dagar).