En undersøgelse for at vurdere sikkerhed, effektivitet og farmakokinetik af INM004 hos pædiatriske patienter med STEC-HUS

Hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) er en form for trombotisk mikroangiopati karakteriseret ved mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, trombocytopeni og akut nyresvigt. HUS af infektiøs oprindelse, forbundet med infektion med Shigatoksin (Stx)-producerende Escherichia coli.

Denne sygdom kan forårsage sporadiske tilfælde eller udbrud. Argentina er det land med den højeste forekomst af STEC-HUS på verdensplan. Sygdommen er endemisk og repræsenterer cirka 95 % af alle HUS-tilfælde.

Der er ingen specifik behandling, der er i stand til at forebygge eller kontrollere nyre- og ekstrarenal skade forårsaget af Stx. Behandlingen er hovedsageligt symptomatisk. Terapi til patienter med akut nyreskade er støttende og omfatter vand- og elektrolytbehandling; således kræver de fleste tilfælde transfusion af røde blodlegemer, og ca. halvdelen af ​​tilfældene kræver dialyse.

INM004 er et neutraliserende serum bestående af F(ab')2-fragmentet af heste-immunoglobuliner med specificitet mod B-underenhederne af Stx1 og Stx2. F(ab')2-fragmenterne opnås gennem bearbejdning af serum fra heste immuniseret med Stx1B- og Stx2B-immunogener, opnået gennem genteknologiske teknikker. En polyklonal terapi baseret på INM004 giver den fordel, at de forskellige undertyper af Stx kan genkendes af flere antistoffer samtidigt, selv når toksinet cirkulerer bundet til neutrofiler eller mikrovesikler afledt af dem.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten, sikkerheden og farmakokinetikken af ​​INM004 administreret til patienter mellem 1 og 12 år, som er i det tidlige stadie af sygdommen.

Den oprindelige hypotese er, at INM004 ville reducere komplikationerne forbundet med STEC-HUS ved at neutralisere den skadelige effekt af Stx på kroppen. Intravenøs administration af INM004 forventes at afbryde den Stx-medierede kaskade, hvilket reducerer forekomsten af ​​nyre- og ekstrarenale komplikationer (såsom behovet for og varigheden af ​​dialyse, antal transfusioner, CNS-komplikationer og varigheden af ​​hospitalsindlæggelse).

To doser på 4 mg/kg INM004 vil blive administreret som en intravenøs infusion over en periode på 50 minutter med et interval på 24 timer (± 2 timer) fra hinanden. Valget af eksponeringsniveau er baseret på prækliniske in vitro-data vedrørende affiniteten af ​​INM004, dets neutraliserende kapacitet for både Stx-toksiner og kliniske data opnået fra det tidligere fase I-studie med voksne frivillige og fase 2/3-studiet med børn med STEC blodig diarré.

Studiedesign: Et fase II, multicenter, kontrolleret studie, med en prospektiv åben "behandlingsgruppe" (med INM004 og Standard of Care -SoC-), og en retrospektiv "kontrolgruppe" (kun behandlet med SoC). I betragtning af at STEC-HUS er en forældreløs sygdom i øjeblikket uden behandling, er designet med retrospektiv kontrol valgt.

Behandlingsgruppen vil indskrive 100 patienter indlagt på 16 sundhedscentre i Argentina, mellem september 2022 og maj 2023, tidspunktet for den højeste forekomst af STEC-HUS. Kontrolgruppens data vil blive indhentet retrospektivt fra 200 tilfælde af STEC-HUS behandlet i de samme centre, i samme sæsonperiode i årene 2018, 2019 og indtil marts 2020 (COVID-19 præpandemi), med samme screeningskriterier som forsøgspersonerne i behandlingsgruppen.

Primære mål: At vurdere: 1) effektiviteten af ​​INM004 plus SoC i behandlingen af ​​STEC-HUS med hensyn til forbedring af nyrepåvirkning; 2) sikkerheden ved administrationen af ​​INM004; 3) farmakokinetikken (PK) af INM004.

Sekundære mål: At vurdere effektiviteten af ​​INM004: 1) i dødelighedsreduktionen; 2) i forbedringen af ​​STEC-HUS-associeret trombotisk mikroangiopati plus SoC; 3) i behandlingen af ​​STEC-HUS, i forebyggelse og reduktion af nyrepåvirkning på kort sigt, plus SoC; 4) i behandlingen af ​​STEC-HUS, i forebyggelse og reduktion af ekstrarenal involvering på kort sigt, plus SoC; 5) forebyggelse og reduktion af komplikationer, der ikke er forbundet med trombotisk mikroangiopati, plus SoC; 6) med hensyn til længden af ​​hospitalsophold; og 7) udviklingen af ​​laboratorieparametre af interesse efter administration af INM004.

Udforskende mål: At vurdere: 1) immunogeniciteten af ​​INM004; 2) tilstedeværelsen af ​​cirkulerende Stx før administrationen af ​​INM004; 3) immunresponset på STEC-infektion over 4 ugers opfølgning; 4) sammenhængen mellem serotype/genotype af isolerede STEC-stammer og sygdommens sværhedsgrad.

Undersøgelsesprocedurer:

For kontrolgruppen: Data vil blive indsamlet fra lægejournalerne for de forsøgspersoner, der har været berettiget fra "Potentielle emners udvælgelsesliste" af årets svarende til denne population. De data, der skal indsamles for denne gruppe, vil være de samme som for behandlingsgruppen, bortset fra dem, der er relateret til den specifikke procedure for interventionen: basal EKG og postdosiskontrol; 1. dosis og 2. dosis og tilhørende kontroller (vitale tegn og AESI-evaluering); blodprøver til biologiske og/eller farmakokinetiske undersøgelser; uønskede hændelser.

Inklusionen af ​​forsøgspersoner i behandlingsgruppen vil blive udført i to trin: Trin 1 (Sikkerhed): En sikkerhedsanalyse vil blive udført af Data Safety Monitoring Board (DSMB) efter de første 12 forsøgspersoner er blevet indskrevet og 24 timer efter administrationen af den anden dosis INM004 er forekommet. Trin 2 (sikkerhed og effektivitet): Tilmeldingen fortsætter indtil maj 2023, og det anslås, at 88 flere fag vil tilmelde sig denne fase.

Når deltageren er inkluderet, vil følgende data blive indsamlet:

Demografiske data, sygehistoriedata, data om den aktuelle sygdom (relateret til den prodromale periode af STEC-HUS og til de kliniske træk, der er kompatible med STEC-HUS på diagnosetidspunktet); Komplikationer forbundet med STEC-HUS på diagnosetidspunktet og før: nyre, neurologiske, kardiovaskulære, gastrointestinale, endokrinologiske, hæmatologiske, lungepåvirkning, infektiøs kompromittering. Opfølgningen fortsætter til dag 28 efter diagnosen.

Til statistiske analyser vil følgende populationer blive taget i betragtning:

• Fuldt analysesæt (FAS): For behandlingsgruppen defineret som alle forsøgspersoner, der modtog mindst 1 dosis INM004 med tilgængelig opfølgningsevaluering på mindst én effektparameter. Denne population vil blive brugt til alle de vigtigste effektivitetsanalyser. Alle forsøgspersoner, der indgår i kontrolgruppen, vil indgå i FAS for de sammenlignende analyser.
• Population by Correct Protocol (PCP): omfatter alle forsøgspersoner i FAS, som ikke fremviste væsentlige afvigelser fra protokollen, som kunne påvirke målene for effektivitet. Denne population vil blive analyseret som en sensitivitetsevaluering for undersøgelsens hovedanalyser.
• Sikkerhedspopulation (SP): For behandlingsgruppen er det defineret som alle forsøgspersoner, der har modtaget mindst én dosis INM004.

Statistiske metoder:

Statistiske analyser vil hovedsageligt være beskrivende. For kontinuerte variable vil middelværdi, median, standardafvigelse, kvartiler, maksimum og minimum blive præsenteret. Kategoriske variable vil blive beskrevet ved absolutte frekvenser og procenter.

Baseline-parametre, demografi, klinisk historie og tidligere behandlinger vil blive beskrevet på tværs inden behandlingsstart. De kontinuerlige evalueringer, der udføres gennem hele undersøgelsen, vil blive beskrevet i længderetningen ved ændringen fra baseline. For kategoriske variabler kan skifttabeller genereres.

I behandlingsgruppen vil den sidste foranstaltning, der er udført før administrationen af ​​den første dosis af INM004, blive betragtet som baseline-målet for effektivitet og sikkerhed. Hvis der observeres en generaliseret forsinkelse i administrationen af ​​INM004-behandlingen, kan den nærmeste måling, der er tilgængelig for diagnosen af ​​symptomer, der er kompatible med STEC-HUS, betragtes som baseline-målingen. For kontrolgruppen vil baseline-vurderingerne være dem på tidspunktet for diagnosticering af symptomer, der er kompatible med STEC-HUS.

Multivariate analyser vil blive vurderet for at identificere risikofaktorer relateret til udviklingen og sværhedsgraden af ​​sygdommen.

Sikkerheden vil blive vurderet gennem hele undersøgelsen, der beskriver forsøgspersoner med mindst én AE, alvorlige bivirkninger (SAE) og AESI, og forsøgspersoner med mindst én større sikkerhedsafvigelse for hver af parametrene: EKG, vitale tegn, kliniske laboratorieevalueringer, inklusive lever funktionstest.

Effekt- og sensitivitetsanalyser vil blive udført for at påvise mulige forsøgspersoner, der kunne have mere gavn af behandling i undergrupper defineret efter sværhedsgrad ved indlæggelsen Der vil blive udført sammenlignende multivariate analyser af de vigtigste effektvariabler mod kontrolgruppen. Disse sammenligninger vil blive behørigt justeret ved hjælp af tilbøjelighedsscoringsteknikker for at minimere enhver forvirringsbias mellem begge grupper. Blandt de potentielle konfoundere at overveje som justeringsvariable i modellen vil være alder, køn og sværhedsgrad ved indlæggelsen. På grund af sammenligningernes undersøgende karakter vil der ikke blive foretaget justeringer for flere sammenligninger.

På grund af denne undersøgelses eksplorative karakter ville en prøve på ca. 100 evaluerbare forsøgspersoner i behandlingsgruppen være tilstrækkelig til at påvise eksisterende tendenser vedrørende effektiviteten og sikkerheden af ​​INM004. I kontrolgruppen forventes 200 forsøgspersoner at blive evalueret.

Med 100 evaluerbare forsøgspersoner vil vi opnå en præcision (afstand fra middelværdien til slutningen af ​​det bilaterale konfidensinterval ved 95%) på ±1,2 for dagene i dialyse (SD 6,1 dage) og ±2,4 for indlæggelsesdagene (SD 12 dage).